Neuroprotección

Preservación relativa de la estructura y/o función neuronal.

Una neurona observada bajo un microscopio óptico.

La neuroprotección se refiere a la preservación relativa de la estructura y/o función neuronal . ^[1] En el caso de una agresión continua (una agresión neurodegenerativa), la preservación relativa de la integridad neuronal implica una reducción en la tasa de pérdida neuronal a lo largo del tiempo, que puede expresarse como una ecuación diferencial. ^[1] Es una opción de tratamiento ampliamente explorada para muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluidas enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares , lesiones cerebrales traumáticas , lesiones de la médula espinal y manejo agudo del consumo de neurotoxinas (es decir, sobredosis de metanfetamina ). La neuroprotección tiene como objetivo prevenir o retardar la progresión de la enfermedad y las lesiones secundarias deteniendo o al menos ralentizando la pérdida de neuronas . ^[2] A pesar de las diferencias en los síntomas o lesiones asociadas con los trastornos del SNC , muchos de los mecanismos detrás de la neurodegeneración son los mismos. Los mecanismos comunes de lesión neuronal incluyen disminución del suministro de oxígeno y glucosa al cerebro, insuficiencia energética, aumento de los niveles de estrés oxidativo , disfunción mitocondrial, excitotoxicidad , cambios inflamatorios, acumulación de hierro y agregación de proteínas. ^{[3] [2] [4] [5]} De estos mecanismos, los tratamientos neuroprotectores a menudo apuntan al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, los cuales están altamente asociados con trastornos del SNC. El estrés oxidativo y la excitotoxicidad no sólo pueden desencadenar la muerte de las células neuronales, sino que, cuando se combinan, tienen efectos sinérgicos que provocan una degradación aún mayor que por sí solos. ^[6] Por lo tanto, limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo es un aspecto muy importante de la neuroprotección. Los tratamientos neuroprotectores habituales son los antagonistas del glutamato y los antioxidantes , que tienen como objetivo limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo, respectivamente.

Excitotoxicidad

La excitotoxicidad del glutamato es uno de los mecanismos más importantes conocidos para desencadenar la muerte celular en los trastornos del SNC . La sobreexcitación de los receptores de glutamato , específicamente de los receptores NMDA , permite un aumento en la entrada de iones calcio (Ca ²⁺ ) debido a la falta de especificidad en el canal iónico abierto tras la unión del glutamato. ^{[6] [7]} A medida que Ca ²⁺ se acumula en la neurona, se exceden los niveles de amortiguación del secuestro mitocondrial de Ca ^{2+ , lo que tiene importantes consecuencias para la neurona. [6]} Debido a que Ca ²⁺ es un mensajero secundario y regula una gran cantidad de procesos posteriores, la acumulación de Ca ²⁺ causa una regulación inadecuada de estos procesos, lo que eventualmente conduce a la muerte celular. ^{[8] [9] [10]} También se cree que el Ca ²⁺ desencadena la neuroinflamación, un componente clave en todos los trastornos del SNC. ^[6]

Antagonistas del glutamato

Los antagonistas del glutamato son el tratamiento principal utilizado para prevenir o ayudar a controlar la excitotoxicidad en los trastornos del SNC. El objetivo de estos antagonistas es inhibir la unión del glutamato a los receptores NMDA de modo que pueda evitarse la acumulación de Ca ²⁺ y, por tanto, la excitotoxicidad. El uso de antagonistas de glutamato presenta un enorme obstáculo ya que el tratamiento debe superar la selectividad de modo que la unión sólo se inhiba cuando hay excitotoxicidad. Se han explorado varios antagonistas del glutamato como opciones en los trastornos del SNC, pero se ha descubierto que muchos carecen de eficacia o tienen efectos secundarios intolerables. Los antagonistas del glutamato son un tema candente de investigación. A continuación se muestran algunos de los tratamientos que tienen resultados prometedores para el futuro:

• Estrógeno: el 17β-estradiol ayuda a regular la excitotoxicidad al inhibir los receptores NMDA y otros receptores de glutamato. ^[11]
• Ginsenósido Rd: Los resultados del estudio muestran que el ginsenósido rd atenúa la excitotoxicidad del glutamato. Es importante destacar que los ensayos clínicos del fármaco en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico muestran que es eficaz y no invasivo. ^[7]
• Progesterona : Es bien sabido que la administración de progesterona ayuda en la prevención de lesiones secundarias en pacientes con lesión cerebral traumática y accidente cerebrovascular. ^[10]
• Simvastatina : se ha demostrado que la administración en modelos de la enfermedad de Parkinson tiene efectos neuroprotectores pronunciados, incluidos efectos antiinflamatorios debido a la modulación del receptor NMDA. ^[12]
• Memantina : como antagonista de NMDA de baja afinidad que no es competitivo, la memantina inhibe la excitotoxicidad inducida por NMDA y al mismo tiempo conserva cierto grado de señalización de NMDA. ^[13]
• El riluzol es un fármaco antiglutamatérgico que se utiliza para retardar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.

Estrés oxidativo

Los niveles elevados de estrés oxidativo pueden ser causados ​​en parte por la neuroinflamación, que es una parte altamente reconocida de la isquemia cerebral, así como de muchas enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica . ^{[5] [6]} Los niveles elevados de estrés oxidativo son un objetivo generalizado en los tratamientos neuroprotectores debido a su papel en la causa de la apoptosis neuronal. El estrés oxidativo puede causar directamente la muerte de las células neuronales o puede desencadenar una cascada de eventos que conducen a un plegamiento incorrecto de las proteínas, un mal funcionamiento proteasómico, una disfunción mitocondrial o una activación de las células gliales. ^{[2] [4] [5] [14]} Si se desencadena uno de estos eventos, se produce una mayor neurodegradación ya que cada uno de estos eventos causa la apoptosis de las células neuronales. ^{[4] [5] [14]} Al disminuir el estrés oxidativo mediante tratamientos neuroprotectores, se puede inhibir una mayor neurodegradación.

Antioxidantes

Los antioxidantes son el tratamiento principal utilizado para controlar los niveles de estrés oxidativo. Los antioxidantes actúan para eliminar las especies reactivas de oxígeno , que son la principal causa de la neurodegradación. La eficacia de los antioxidantes para prevenir una mayor neurodegradación no sólo depende de la enfermedad, sino que también puede depender del género, la etnia y la edad. A continuación se enumeran los antioxidantes comunes que han demostrado ser eficaces para reducir el estrés oxidativo en al menos una enfermedad neurodegenerativa:

• Acetilcisteína : se dirige a una amplia gama de factores relacionados con la fisiopatología de múltiples trastornos neuropsiquiátricos, incluida la transmisión glutamatérgica, el antioxidante glutatión, las neurotrofinas, la apoptosis, la función mitocondrial y las vías inflamatorias. ^{[15] [16]}
• Crocina : Derivada del azafrán , se ha demostrado que la crocina es un potente antioxidante neuronal . ^{[17] [18] [19]}
• Estrógeno: se ha demostrado que el 17α-estradiol y el 17β-estradiol son eficaces como antioxidantes. El potencial de estos medicamentos es enorme. El 17α-estradiol es el estereoisómero no estrogénico del 17β-estradiol. La eficacia del 17α-estradiol es importante porque muestra que el mecanismo depende de la presencia del grupo hidroxilo específico, pero es independiente de la activación de los receptores de estrógeno. Esto significa que se pueden desarrollar más antioxidantes con cadenas laterales voluminosas para que no se unan al receptor pero aún posean propiedades antioxidantes. ^[20]
• Aceite de pescado : contiene ácidos grasos poliinsaturados n-3 que se sabe que contrarrestan el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Tiene un alto potencial de ser neuroprotector y se están realizando muchos estudios para analizar los efectos en las enfermedades neurodegenerativas ^[21]
• Minociclina : La minociclina es un compuesto de tetraciclina semisintético que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Se sabe que es un fuerte antioxidante y tiene amplias propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que la minociclina tiene actividad neuroprotectora en el SNC para la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ELA. ^{[22] [23]}
• PQQ : La pirroloquinolina quinona (PQQ) como antioxidante tiene múltiples modos de neuroprotección.
• Resveratrol : El resveratrol previene el estrés oxidativo al atenuar la citotoxicidad inducida por el peróxido de hidrógeno y la acumulación intracelular de ROS. Se ha demostrado que ejerce efectos protectores en múltiples trastornos neurológicos, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la ELA, así como en la isquemia cerebral. ^{[24] [25]}
• Vinpocetina : La vinpocetina ejerce efectos neuroprotectores en la isquemia del cerebro a través de acciones sobre los canales catiónicos, los receptores de glutamato y otras vías. ^[26] La caída de dopamina producida por la vinpocetina puede contribuir a su acción protectora contra el daño oxidativo, particularmente en estructuras ricas en dopamina. ^[27] La ​​vinpocetina como agente antiinflamatorio único puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias. ^[28] Aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación. ^[29]
• THC : El delta 9-tetrahidrocannabinol ejerce efectos neuroprotectores y antioxidantes al inhibir la neurotoxicidad del NMDA en cultivos neuronales expuestos a niveles tóxicos del neurotransmisor glutamato. ^[30]
• Vitamina E : La vitamina E ha tenido respuestas variables como antioxidante dependiendo de la enfermedad neurodegenerativa que se esté tratando. Es más eficaz en la enfermedad de Alzheimer y se ha demostrado que tiene efectos neuroprotectores cuestionables en el tratamiento de la ELA. Un metanálisis que involucró a 135,967 participantes mostró que existe una relación significativa entre la dosis de vitamina E y la mortalidad por todas las causas, con dosis iguales o superiores a 400 UI por día que muestran un aumento en la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, hay una disminución en la mortalidad por todas las causas con dosis más bajas, siendo la óptima 150 UI por día. ^[31] La vitamina E es ineficaz para la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. ^{[4] [5]}

Estimulantes

Los estimulantes del receptor NMDA pueden provocar excitotoxicidad y neuroinflamación por glutamato y calcio . Sin embargo, algunos otros estimulantes, en dosis adecuadas, pueden tener efectos neuroprotectores.

• Selegilina : se ha demostrado que retarda la progresión temprana de la enfermedad de Parkinson y retrasa la aparición de la discapacidad en una media de nueve meses. ^[4]
• Nicotina : Se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad de Parkinson en estudios con monos y humanos. ^{[32] [33] [34]}
• Cafeína : Es protectora contra la enfermedad de Parkinson. ^{[33] [35]} La cafeína induce la síntesis neuronal de glutatión al promover la absorción de cisteína, lo que conduce a la neuroprotección. ^[36]

Neuroprotectores (cerebroprotectores) para el accidente cerebrovascular isquémico agudo

Cuando se aplican para proteger el cerebro de los efectos del accidente cerebrovascular isquémico agudo , los neuroprotectores a menudo se denominan cerebroprotectores . Se han probado más de 150 medicamentos en ensayos clínicos, lo que condujo a la aprobación regulatoria del activador del plasminógeno tisular en varios países y la aprobación de edaravona en Japón.

Otros tratamientos neuroprotectores

Existen más opciones de tratamiento neuroprotector que se dirigen a diferentes mecanismos de neurodegradación. Se están realizando investigaciones continuas en un esfuerzo por encontrar algún método eficaz para prevenir la aparición o progresión de enfermedades neurodegenerativas o lesiones secundarias. Éstas incluyen:

• Inhibidores de caspasa : se utilizan y estudian principalmente por sus efectos antiapoptóticos . ^[37]
• Factores tróficos : se está explorando el uso de factores tróficos para la neuroprotección en trastornos del SNC, específicamente en la ELA. Los factores tróficos potencialmente neuroprotectores incluyen CNTF , IGF-1 , VEGF y BDNF ^[38]
• Hipotermia terapéutica : se está explorando como una opción de tratamiento de neuroprotección para pacientes con lesión cerebral traumática y se sospecha que ayuda a reducir la presión intracraneal. ^[39]
• Se ha informado que la eritropoyetina protege las células nerviosas de la toxicidad del glutamato inducida por la hipoxia (ver eritropoyetina en neuroprotección ).
• El litio ejerce efectos neuroprotectores y estimula la neurogénesis a través de múltiples vías de señalización; inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), regula positivamente las neurotrofinas y los factores de crecimiento (p. ej., el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)), modula las moléculas inflamatorias, regula positivamente los factores neuroprotectores (p. ej., el linfoma de células B-2 (Bcl- 2), proteína de choque térmico 70 (HSP-70)) y, concomitantemente, regula negativamente los factores proapoptóticos. Se ha demostrado que el litio reduce la muerte neuronal, la activación microglial, la inducción de la ciclooxigenasa-2, los niveles de β-amiloide (Aβ) y tau hiperfosforilada, preserva la integridad de la barrera hematoencefálica, mitiga los déficits neurológicos y los trastornos psiquiátricos, y mejora el aprendizaje y la resultado de la memoria. ^[40]
• Neuroprotectina D1 y otras neuroprotectinas (consulte mediadores proresolución especializados#protectinas/neuroprotectinas derivadas de DHA ) y ciertas resolvinas de la serie D (es decir, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 y RvD6; consulte mediadores proresolución especializados#Resolvinas derivadas de DHA ) son metabolitos docosanoides del ácido graso omega 3 , ácido docosahexaenoico (DHA), mientras que las resolvinas de la serie E (RvD1, RvD2 y RvD3; consulte mediadores proresolución especializados#resolvinas derivadas de EPA (es decir, RvE) ) son metabolitos eicosanoides del omega 3 ácido graso, ácido eicosapentaenoico (EPA). Se ha demostrado que estos metabolitos, que se producen por la acción de las enzimas lipoxigenasa celular , ciclooxigenasa y/o citocromo P450 sobre DHA o EPA, tienen una potente actividad antiinflamatoria y son neuroprotectores en varios modelos de enfermedades neurológicas que involucran inflamación, como como diversas enfermedades degenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer. ^{[41] [42]} Se está desarrollando un análogo metabólicamente resistente de RvE1 para el tratamiento de enfermedades de la retina y se están desarrollando miméticos de neuroprotectina D1 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. ^[43]

Ver también

• Neurodegeneración
• Neuroregeneración

Referencias

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Otras lecturas

Artículos

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• Venkatesan R, Ji E, Kim SY (2015). "Fitoquímicos que regulan las enfermedades neurodegenerativas dirigiéndose a las neurotrofinas: una revisión completa". Investigación BioMed Internacional . 2015 : 814068. doi : 10.1155/2015/814068 . PMC  4446472 . PMID  26075266.

Libros

• Jainista KK (2011). El manual de neuroprotección . Totowa, Nueva Jersey: Humana Press. ISBN 978-1-61779-048-5.
• Borsello T (2007). Métodos y Protocolos de Neuroprotección (Métodos en Biología Molecular) . Totowa, Nueva Jersey: Humana Press. págs.239. ISBN 978-1-58829-666-5.
• Alzheimer C (2002). Biología molecular y celular de la neuroprotección en el SNC . Nueva York: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN 978-0-306-47414-9.