La ciclooxigenasa ( COX ), oficialmente conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa ( PTGS ), es una enzima (específicamente, una familia de isoenzimas , EC 1.14.99.1) que se encarga de la biosíntesis de prostanoides , incluido el tromboxano y las prostaglandinas como la prostaciclina , a partir de araquidónicos. ácido . Miembro de la familia de las hemo peroxidasas de tipo animal , también se conoce como prostaglandina G/H sintasa . La reacción específica catalizada es la conversión de ácido araquidónico en prostaglandina H2 a través de un intermediario de prostaglandina G2 de vida corta . [3] [4]
La inhibición farmacéutica de la COX puede aliviar los síntomas de inflamación y dolor . [3] Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como la aspirina y el ibuprofeno , ejercen sus efectos mediante la inhibición de la COX. Los que son específicos de la isozima COX-2 se denominan inhibidores de la COX-2 . El metabolito activo ( AM404 ) del paracetamol es un inhibidor de la COX, hecho al que se le ha atribuido parte o la totalidad de su efecto terapéutico . [5]
En medicina, el símbolo raíz "COX" se encuentra con más frecuencia que "PTGS". En genética , "PTGS" se utiliza oficialmente para esta familia de genes y proteínas porque el símbolo de la raíz "COX" ya se utilizaba para la familia del citocromo c oxidasa . Por tanto, las dos isoenzimas que se encuentran en los seres humanos, PTGS1 y PTGS2 , se denominan con frecuencia COX-1 y COX-2 en la literatura médica. Los nombres "prostaglandina sintasa (PHS)", "prostaglandina sintetasa (PHS)" y "prostaglandina-endoperóxido sintetasa (PES)" son términos más antiguos que todavía se utilizan a veces para referirse a la COX.
En términos de su biología molecular, COX-1 y COX-2 tienen un peso molecular similar, aproximadamente 70 y 72 k Da , respectivamente, y tienen un 65 % de homología de secuencia de aminoácidos y sitios catalíticos casi idénticos. Ambas proteínas tienen tres dominios: un dominio tipo EGF N-terminal , un pequeño anclaje de membrana de 4 hélices y un dominio catalítico central de hemo-peroxidasa. Ambos forman dímeros. [6] El anclaje de la membrana fija las proteínas en el retículo endoplásmico (RE) y la membrana del microsoma . [7]
La COX es un objetivo común de los medicamentos antiinflamatorios. La diferencia más significativa entre las isoenzimas, que permite la inhibición selectiva, es la sustitución de isoleucina en la posición 523 en la COX-1 por valina en la COX-2. El residuo Val 523 más pequeño en COX-2 permite el acceso a un bolsillo lateral hidrofóbico en la enzima (que Ile 523 impide estéricamente). Las moléculas de fármacos, como DuP-697 y los coxibs derivados de él, se unen a este sitio alternativo y se consideran inhibidores selectivos de la COX-2. [2]
Los principales inhibidores de la COX son los fármacos antiinflamatorios no esteroides .
Los inhibidores clásicos de la COX no son selectivos e inhiben todos los tipos de COX. La inhibición resultante de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos tiene el efecto de reducir la inflamación, así como efectos antipiréticos, antitrombóticos y analgésicos. El efecto adverso más frecuente de los AINE es la irritación de la mucosa gástrica, ya que las prostaglandinas normalmente tienen un papel protector en el tracto gastrointestinal. Algunos AINE también son ácidos, lo que puede causar daños adicionales al tracto gastrointestinal.
La selectividad por la COX-2 es la característica principal de celecoxib , etoricoxib y otros miembros de esta clase de fármacos. Debido a que la COX-2 suele ser específica del tejido inflamado, hay mucha menos irritación gástrica asociada con los inhibidores de la COX-2, con un menor riesgo de ulceración péptica. La selectividad de la COX-2 no parece anular otros efectos secundarios de los AINE, en particular un mayor riesgo de insuficiencia renal , y existe evidencia que indica un aumento en el riesgo de ataque cardíaco , trombosis y accidente cerebrovascular a través de un aumento de tromboxano desequilibrado por la prostaciclina (que se reduce por la inhibición de la COX-2). [8] Rofecoxib (nombre comercial Vioxx ) fue retirado en 2004 debido a tales preocupaciones. Algunos otros AINE selectivos de la COX-2, como celecoxib y etoricoxib, todavía están en el mercado.
Los hongos culinarios, como el maitake , pueden inhibir parcialmente la COX-1 y la COX-2. [9] [10]
Se ha descubierto que una variedad de flavonoides inhiben la COX-2. [11]
Los aceites de pescado proporcionan ácidos grasos alternativos al ácido araquidónico. Estos ácidos pueden convertirse en algunas prostaciclinas antiinflamatorias mediante la COX en lugar de prostaglandinas proinflamatorias . [12]
Se ha demostrado que la hiperforina inhibe la COX-1 entre 3 y 18 veces más que la aspirina. [13]
El calcitriol ( vitamina D ) inhibe significativamente la expresión del gen COX-2. [14]
Se debe tener precaución al combinar dosis bajas de aspirina con inhibidores de la COX-2 debido al posible aumento del daño a la mucosa gástrica. La COX-2 se regula positivamente cuando la COX-1 se suprime con aspirina, lo que se cree que es importante para mejorar los mecanismos de defensa de la mucosa y disminuir la erosión causada por la aspirina. [15]
Se ha descubierto que los inhibidores de la COX-2 aumentan el riesgo de aterotrombosis incluso con su uso a corto plazo. Un análisis realizado en 2006 de 138 ensayos aleatorios y casi 150.000 participantes [16] mostró que los inhibidores selectivos de la COX-2 se asocian con un riesgo moderadamente mayor de eventos vasculares, principalmente debido a un riesgo dos veces mayor de infarto de miocardio , y también que los regímenes de dosis altas El uso de algunos AINE tradicionales (como diclofenaco e ibuprofeno , pero no naproxeno ) se asocian con un aumento similar en el riesgo de eventos vasculares.
Los aceites de pescado (p. ej., aceite de hígado de bacalao ) se han propuesto como una alternativa razonable para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras afecciones como consecuencia del hecho de que proporcionan menos riesgo cardiovascular que otros tratamientos, incluidos los AINE. [12]
Se ha demostrado que la inhibición de la COX-2 con celecoxib reduce la expresión inmunosupresora de TGFβ en hepatocitos, atenuando la EMT en el carcinoma hepatocelular humano [17]
El ácido araquidónico es un componente de los fosfolípidos de membrana liberados en un proceso de un solo paso, después de la acción de la fosfolipasa A2 (PLA2), o en un proceso de dos pasos, después de las acciones de la fosfolipasa C y la lipasa DAG. Luego, el ácido araquidónico es metabolizado por la ciclooxigenasa (COX) y la 5-lipoxigenasa, lo que da como resultado la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, respectivamente. Estos mensajeros intracelulares juegan un papel importante en la regulación de la transducción de señales implicadas en el dolor y las respuestas inflamatorias.
