Rofecoxib es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ( AINE ) selectivo para la COX-2 . Fue comercializado por Merck & Co. para tratar la osteoartritis , la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, los dolores agudos , la migraña y la dismenorrea . El rofecoxib fue aprobado en los EE. UU. por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en mayo de 1999 y se comercializó con las marcas Vioxx , Ceoxx y Ceeoxx . Rofecoxib estaba disponible con receta médica en tabletas y en suspensión oral. [1]
Rofecoxib ganó un uso generalizado entre los médicos que tratan a pacientes con artritis y otras afecciones que causan dolor crónico o agudo. En todo el mundo, a más de 80 millones de personas se les recetó rofecoxib en algún momento. [2]
En septiembre de 2004, Merck retiró voluntariamente el rofecoxib del mercado debido a preocupaciones sobre un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con el uso prolongado y en dosis altas. Merck retiró el medicamento después de que se revelara que había ocultado información sobre los riesgos del rofecoxib a médicos y pacientes durante más de cinco años, lo que supuestamente resultó en entre 88.000 y 140.000 casos de enfermedades cardíacas graves. [3] Rofecoxib fue uno de los fármacos más utilizados que jamás se haya retirado del mercado. El año anterior a la retirada, Merck obtuvo unos ingresos por ventas de 2.500 millones de dólares procedentes de Vioxx. [4]
En 2005, la FDA emitió un memorando en el que concluye que los riesgos de eventos cardiovasculares (CV) graves parecen ser tan grandes para los AINE no selectivos como para los agentes selectivos de COX-2 como el rofecoxib, según ensayos clínicos controlados a largo plazo. [5] Con base en datos hasta 2015, la FDA reafirmó la probabilidad de un mayor riesgo de eventos CV adversos graves debido a los AINE selectivos y no selectivos de COX-2, dependiendo de la dosis y la duración. [6]
En noviembre de 2017, Tremeau Pharmaceuticals, con sede en Massachusetts, anunció su plan para volver a comercializar rofecoxib (TRM-201) como tratamiento para la artropatía hemofílica (HA). Tremeau anunció que la FDA había otorgado una designación huérfana para TRM-201 (rofecoxib) para el tratamiento de HA y que habían recibido comentarios de la FDA sobre su plan de desarrollo. [7] La HA es una enfermedad articular degenerativa causada por hemorragia intraarticular recurrente. Es la principal causa de morbilidad en pacientes con hemofilia y actualmente no tiene opciones de tratamiento aprobadas en los Estados Unidos. Los AINE tradicionales se evitan en esta población debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria y el riesgo de úlceras gastrointestinales, [8] y los opioides de alta potencia son el estándar actual de atención en el tratamiento de la HA. [9]
La ciclooxigenasa (COX) tiene dos isoformas bien estudiadas, llamadas COX-1 y COX-2. La COX-1 media la síntesis de prostaglandinas responsables de la protección del revestimiento del estómago, mientras que la COX-2 media la síntesis de prostaglandinas responsables del dolor y la inflamación. Al crear AINE "selectivos" que inhiben la COX-2, pero no la COX-1, se ofrece el mismo alivio del dolor que los AINE tradicionales, pero con un riesgo muy reducido de úlceras pépticas mortales o debilitantes. Rofecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 o "coxib".
Aunque la clase de coxibs incluye varios agentes, los grados de selectividad para la COX-2 varían entre ellos, siendo celecoxib (Celebrex) el menos selectivo para la COX-2, y rofecoxib (Vioxx), valdecoxib (Bextra) y etoricoxib (Arcoxia). altamente selectivo para COX-2. [10]
En el momento de su retirada, el rofecoxib era el único coxib aprobado en los Estados Unidos con evidencia clínica de su perfil de efectos adversos gastrointestinales superior al de los AINE convencionales. Esto se basó en gran medida en el estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), que comparó los perfiles de eficacia y efectos adversos de rofecoxib y naproxeno . [11]
Las dosis terapéuticas recomendadas fueron 12,5, 25 y 50 mg con una biodisponibilidad aproximada del 93%. [12] [13] [14] Rofecoxib cruzó la placenta y la barrera hematoencefálica, [12] [13] [15] y tardó de 1 a 3 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima con una vida media efectiva (basada en el equilibrio estable). niveles estatales) alrededor de las 17 horas. [12] [14] [16] Los productos metabólicos son derivados cis-dihidro y trans-dihidro de rofecoxib [12] [16] que se excretan principalmente a través de la orina.
El rofecoxib fue aprobado por la FDA para tratar la osteoartritis , la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, los dolores agudos , la migraña y la dismenorrea . Cuando se comercializó, obtuvo una amplia aceptación entre los médicos que trataban a pacientes con artritis y otras afecciones que causaban dolor crónico o agudo. [1]
Un pequeño estudio a corto plazo, controlado con placebo, realizado en 2003 en la India en el que participaron 80 mujeres con acné vulgar premenstrual a las que se les administró rofecoxib o placebo durante dos ciclos de 10 días, sugiere que "el rofecoxib es eficaz en el tratamiento del acné premenstrual" .
El 11 de marzo de 2009, Scott S. Reuben , exjefe de dolor agudo del Baystate Medical Center, Springfield, Massachusetts, reveló que los datos de 21 estudios que había escrito sobre la eficacia del fármaco (junto con otros como celecoxib ) habían Se han inventado exageraciones que exageran los efectos analgésicos de los fármacos. No se ha encontrado ninguna evidencia de que Reuben estuviera en connivencia con Merck para falsificar sus datos. Reuben también fue portavoz remunerado de la compañía farmacéutica Pfizer (que posee los derechos de propiedad intelectual para comercializar celecoxib en Estados Unidos). Los estudios retractados no fueron presentados ni a la FDA ni a las agencias reguladoras de la Unión Europea antes de la aprobación del medicamento. El fabricante de medicamentos Merck no hizo comentarios sobre la divulgación. [18] [19]
Además de la menor incidencia de ulceración gástrica, rofecoxib no muestra ningún efecto sobre el tiempo de sangrado o la agregación plaquetaria, incluso en dosis supraterapéuticas. [20] Aparte de estas características, el rofecoxib exhibe un perfil de efectos adversos similar al de otros AINE.
El estudio VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), realizado por Bombardier y otros, comparó la eficacia y los perfiles de efectos adversos de una dosis supraterapéutica de rofecoxib (50 mg/día) frente a una dosis común de naproxeno (500 mg/dos veces al día). ), había indicado un riesgo significativamente cuatro veces mayor de infarto agudo de miocardio (ataque cardíaco) en pacientes con rofecoxib en comparación con pacientes con naproxeno (0,4% frente a 0,1%, riesgo relativo 0,25) durante una duración media de 9 meses. El riesgo elevado comenzó durante el segundo mes de tratamiento con rofecoxib. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad por eventos cardiovasculares entre los dos grupos, ni tampoco se produjo ninguna diferencia significativa en la tasa de infarto de miocardio entre los grupos de tratamiento con rofecoxib y naproxeno en pacientes sin alto riesgo cardiovascular. La diferencia en el riesgo general se debió a los pacientes con mayor riesgo de ataque cardíaco, es decir, aquellos que cumplían los criterios para la profilaxis con aspirina en dosis bajas de eventos cardiovasculares secundarios (infarto de miocardio previo, angina, accidente cerebrovascular , ataque isquémico transitorio o bypass de arteria coronaria ). . [21]
Los científicos de Merck interpretaron el hallazgo como un efecto protector del naproxeno y le dijeron a la FDA que la diferencia en los ataques cardíacos "se debe principalmente a" este efecto protector. [22] [ cita necesaria ] El Informe Martin excusó a la alta dirección afirmando que creían que eran víctimas de la supuesta manipulación de los resultados de las pruebas por parte de Pfizer para promocionar su producto como una alternativa más segura. [23] Algunos comentaristas han señalado que el naproxeno tendría que ser tres veces más efectivo que la aspirina para explicar toda la diferencia, [24] y algunos científicos externos advirtieron a Merck que esta afirmación era inverosímil antes de que se publicara VIGOR. [25] Desde entonces no ha surgido evidencia de un efecto cardioprotector tan grande del naproxeno, aunque varios estudios han encontrado efectos protectores similares en tamaño a los de la aspirina. [26] [27]
Los resultados del estudio VIGOR se presentaron a la FDA de EE. UU. en febrero de 2001. En septiembre de 2001, la FDA envió una carta de advertencia al director ejecutivo de Merck, afirmando: "Su campaña promocional descuenta el hecho de que en el estudio VIGOR, los pacientes que toman Vioxx Se observó que tenían un aumento de cuatro a cinco veces en los infartos de miocardio (IM) en comparación con los pacientes que tomaban el medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de comparación, Naprosyn (naproxeno)". [28] Esto llevó a la introducción, en abril de 2002, de advertencias en el etiquetado de Vioxx sobre el mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ataque cardíaco y accidente cerebrovascular).
Meses después de que se publicara la versión preliminar de VIGOR en el New England Journal of Medicine en noviembre de 2000, los editores de la revista se enteraron de que ciertos datos informados a la FDA no estaban incluidos en el artículo del NEJM . Varios años más tarde, cuando les mostraron un memorando de Merck durante las declaraciones para el primer ensayo federal de Vioxx, se dieron cuenta de que estos datos habían estado disponibles para los autores meses antes de su publicación. Los editores escribieron un editorial acusando a los autores de ocultar deliberadamente los datos. [29] Publicaron el editorial a los medios el 8 de diciembre de 2005, antes de darles a los autores la oportunidad de responder. El editor de NEJM, Gregory Curfman, explicó que la rápida liberación se debió a la inminente presentación de su testimonio, que temía sería malinterpretado en los medios. Anteriormente había negado cualquier relación entre el momento del editorial y el juicio. Aunque su testimonio no se utilizó en el juicio de diciembre, Curfman había testificado mucho antes de la publicación del editorial. [30]
Los editores acusaron que "más de cuatro meses antes de que se publicara el artículo, al menos dos de sus autores conocían datos críticos sobre una serie de eventos cardiovasculares adversos que no estaban incluidos en el artículo VIGOR". Estos datos adicionales incluyeron tres ataques cardíacos adicionales y aumentaron el riesgo relativo de Vioxx de 4,25 a 5 veces. Todos los ataques cardíacos adicionales ocurrieron en el grupo con bajo riesgo de ataque cardíaco (el grupo "aspirina no indicada") y los editores observaron que la omisión "resultó en la conclusión engañosa de que había una diferencia en el riesgo de infarto de miocardio entre los grupos de aspirina indicada y aspirina no indicada". El riesgo relativo de infarto de miocardio entre los pacientes a los que no se les indicó aspirina aumentó de 2,25 a 3 (aunque siguió siendo estadísticamente insignificante). Los editores también observaron un aumento estadísticamente significativo (el doble) en el riesgo de eventos tromboembólicos graves para este grupo, un resultado que Merck no había informado en el NEJM , aunque había revelado esa información públicamente en marzo de 2000, ocho meses antes de su publicación. [31]
Los autores del estudio, incluidos los autores que no pertenecen a Merck, respondieron afirmando que los tres ataques cardíacos adicionales habían ocurrido después de la fecha límite preespecificada para la recopilación de datos, por lo que no se incluyeron apropiadamente. (El uso de la fecha límite preespecificada también significó que no se informó de un accidente cerebrovascular adicional en la población de naproxeno). Además, dijeron que los datos adicionales no cambiaron cualitativamente ninguna de las conclusiones del estudio, y se divulgaron los resultados de los análisis completos. a la FDA y reflejado en la etiqueta de advertencia de Vioxx. Señalaron además que todos los datos de la tabla "omitidos" estaban impresos en el texto del artículo. Los autores mantuvieron el artículo original. [32]
NEJM mantuvo su editorial y señaló que la fecha límite nunca se mencionó en el artículo, ni los autores informaron que el límite para los eventos adversos cardiovasculares fuera anterior al de los eventos adversos gastrointestinales. Los diferentes límites aumentaron los beneficios informados de Vioxx (reducción de los problemas estomacales) en relación con los riesgos (aumento de los ataques cardíacos). [31]
Algunos científicos han acusado a la redacción del NEJM de realizar acusaciones infundadas. [33] [34] Otros han aplaudido el editorial. El renombrado cardiólogo investigador Eric Topol , [35] un destacado crítico de Merck, acusó a Merck de "manipulación de datos" y dijo: "Creo que ahora el juicio sobre mala conducta científica está totalmente respaldado". [36] Phil Fontanarosa, editor ejecutivo del prestigioso Journal of the American Medical Association , acogió con satisfacción el editorial y dijo que "este es otro de la larga lista de ejemplos recientes que han generado preocupaciones reales sobre la confianza en los estudios patrocinados por la industria". [37]
El 15 de mayo de 2006, el Wall Street Journal informó que un correo electrónico nocturno, escrito por un especialista externo en relaciones públicas y enviado al personal del Journal horas antes de que se publicara la Expresión de Preocupación, predecía que "la reprimenda desviaría la atención hacia Merck y "Inducir a los medios a ignorar el papel del New England Journal of Medicine en ayudar a las ventas de Vioxx". [38]
"Los correos electrónicos internos muestran que la expresión de preocupación del New England Journal fue programada para desviar la atención de una declaración en la que el editor ejecutivo Gregory Curfman hizo confesiones potencialmente dañinas sobre el manejo del estudio Vioxx por parte de la revista. En la declaración, parte del litigio Vioxx, El Dr. Curfman reconoció que una edición laxa podría haber ayudado a los autores a hacer afirmaciones engañosas en el artículo". El Journal afirmó que el lenguaje "ambiguo" del NEJM engañó a los periodistas haciéndoles creer incorrectamente que Merck había eliminado datos relacionados con los tres ataques cardíacos adicionales, en lugar de una tabla en blanco que no contenía información estadística; "El New England Journal dice que no intentó corregir estos errores". [38] Las investigaciones revelaron que Merck tenía varios años de información que sugería un riesgo elevado de eventos cardíacos, y el vicepresidente Edward Scolnick asumió gran parte de la culpa por la supresión de esta información. [39] [40] [41]
Los revisores de la FDA eran conscientes del potencial de riesgo cardiovascular en 1999 [42] y se argumentó que Merck había manipulado sus pruebas de electrocardiograma una semana después de que la junta de revisión externa proporcionara su consulta para excluir específicamente los factores de alto riesgo de los sujetos del ensayo para evitar encontrar El efecto fue anterior a los cambios en sus ensayos, casi tres meses antes. [43]
En 2000 y 2001, Merck realizó varios estudios sobre rofecoxib destinados a determinar si el fármaco retardaba la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Merck ha puesto gran énfasis en estos estudios debido a que son relativamente grandes (casi 3.000 pacientes) y comparó el rofecoxib con un placebo y no con otro analgésico. Estos estudios encontraron una tasa de mortalidad elevada entre los pacientes con rofecoxib, aunque las muertes generalmente no estaban relacionadas con el corazón. Sin embargo, no encontraron ningún riesgo cardiovascular elevado debido al rofecoxib. [44] Antes de 2004, Merck citó estos estudios como prueba, contrariamente a VIGOR, de la seguridad del rofecoxib.
En 2001, Merck inició el estudio APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), un ensayo de tres años de duración con el objetivo principal de evaluar la eficacia de rofecoxib para la profilaxis de los pólipos colorrectales . Celecoxib ya había sido aprobado para esta indicación y se esperaba agregarlo también a las indicaciones de rofecoxib. Un objetivo adicional del estudio fue evaluar más a fondo la seguridad cardiovascular de rofecoxib. [ cita necesaria ]
El estudio APPROVe finalizó anticipadamente cuando los datos preliminares del estudio mostraron un mayor riesgo relativo de eventos cardiovasculares trombóticos adversos (incluidos ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares), que comenzaron después de 18 meses de tratamiento con rofecoxib. En los pacientes que tomaban rofecoxib versus placebo , el riesgo relativo de estos eventos fue de 1,92 (rofecoxib 1,50 eventos versus placebo 0,78 eventos por 100 pacientes-año). Los resultados de los primeros 18 meses del estudio APPROVe no mostraron un mayor riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos. Además, las tasas de mortalidad general y cardiovascular fueron similares entre las poblaciones de rofecoxib y placebo. [45]
En resumen, el estudio APPROVe sugirió que el uso prolongado de rofecoxib provocaba casi el doble de riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un derrame cerebral en comparación con los pacientes que recibían un placebo.
Los ensayos clínicos de fase III previos a la aprobación , como el estudio APPROVe, no mostraron un mayor riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos durante los primeros 18 meses de uso de rofecoxib (Merck, 2004). Otros han señalado que el "estudio 090", un ensayo previo a la aprobación, mostró un aumento tres veces mayor en los eventos cardiovasculares en comparación con el placebo, un aumento siete veces en comparación con la nabumetona (otro AINE) y un aumento ocho veces mayor en los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares combinados en comparación con ambos grupos de control. [46] [47] Aunque este fue un estudio relativamente pequeño y solo el último resultado fue estadísticamente significativo, los críticos han acusado que este hallazgo inicial debería haber impulsado a Merck a realizar rápidamente estudios más amplios sobre la seguridad cardiovascular del rofecoxib. Merck señala que ya había iniciado VIGOR cuando se completó el Estudio 090. Aunque VIGOR se diseñó principalmente para demostrar nuevos usos del rofecoxib, también recopiló datos sobre resultados cardiovasculares adversos.
Varios estudios observacionales muy amplios también han encontrado un riesgo elevado de ataque cardíaco debido al rofecoxib. Por ejemplo, un estudio retrospectivo reciente de 113.000 canadienses de edad avanzada sugirió un riesgo relativo estadísticamente significativo de ataques cardíacos de 1,24 por el uso de Vioxx, con un riesgo relativo de 1,73 por el uso de dosis más altas de Vioxx. (Levesque, 2005). Otro estudio, que utilizó datos de Kaiser Permanente , encontró un riesgo relativo de 1,47 para el uso de Vioxx en dosis bajas y de 3,58 para el uso de Vioxx en dosis altas en comparación con el uso actual de celecoxib, aunque el número menor no fue estadísticamente significativo, y el riesgo relativo en comparación con otras poblaciones. no fue estadísticamente significativo. (Graham, 2005).
Además, un metaestudio más reciente de 114 ensayos aleatorios con un total de más de 116.000 participantes, publicado en JAMA, mostró que Vioxx aumentaba de manera única el riesgo de enfermedad renal (riñón) y arritmia cardíaca. [48]
En 2005, la FDA emitió un memorando en el que concluía que, junto con otros AINE selectivos COX-2 aprobados y disponibles en ese momento (es decir, celecoxib y valdecoxib), el rofecoxib se asociaba con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con el placebo. También señalaron que los datos disponibles no permitían ordenar estos medicamentos con respecto al riesgo cardiovascular. [49]
Sólo Celebrex (el nombre genérico es celecoxib) todavía está disponible para su compra en los Estados Unidos.
Las autoridades reguladoras de todo el mundo ahora exigen advertencias sobre el riesgo cardiovascular de los inhibidores de la COX-2 que aún se encuentran en el mercado. Por ejemplo, en 2005, los reguladores de la UE exigieron los siguientes cambios en la información del producto y/o el empaque de todos los inhibidores de la COX-2: [50]
Desde la retirada de Vioxx se ha descubierto que pueden producirse efectos cardiovasculares negativos no sólo con otros inhibidores de la COX-2, sino también con la mayoría de los demás AINE. Sólo con el reciente desarrollo de medicamentos como Vioxx las compañías farmacéuticas han llevado a cabo el tipo de ensayos bien ejecutados que podrían establecer tales efectos y este tipo de ensayos nunca se han llevado a cabo con AINE "confiables" más antiguos como el ibuprofeno , el diclofenaco y otros. Las posibles excepciones pueden ser la aspirina y el naproxeno debido a sus propiedades antiagregantes plaquetarias.
Los análisis realizados en 2011 y 2013 por McGettigan y Coxib y los colaboradores de los ensayos de AINE tradicionales (CNT), respectivamente, demostraron que el riesgo de eventos CV graves era un efecto dependiente de la dosis de los AINE selectivos y no selectivos de la COX-2, con la posible excepción del naproxeno. y las dosis terapéuticas altas de AINE no selectivos (p. ej., ibuprofeno 2400 mg/día, diclofenaco 150 mg/día) conllevaron un riesgo CV similar en comparación con un grupo combinado de dosis terapéuticas y supraterapéuticas de AINE selectivos para la COX-2 (como rofecoxib). [51] [52]
En 2014, Patrono y Baigent, al resumir todos los datos actualmente disponibles en un artículo de revisión en Circulation, concluyeron que, con la excepción de la toxicidad gastrointestinal, ni la eficacia ni las principales complicaciones cardiorrenales de los AINE selectivos para la COX-2 parecen estar influenciadas por su nivel de selectividad de COX-2. Concluyeron que el riesgo CV asociado con los AINE dependía de la dosis y la duración. [53]
Esta conclusión se vio reforzada aún más por los resultados de 2016 del ensayo PRECISION de celecoxib, que no mostraron diferencias en las tasas de eventos CV entre el AINE selectivo COX-2 celecoxib y los AINE no selectivos ibuprofeno y naproxeno. [54]
Debido a los hallazgos de su propio estudio APPROVe, Merck anunció públicamente su retirada voluntaria del medicamento del mercado mundial el 30 de septiembre de 2004. [55] [56]
Además de sus propios estudios, el 23 de septiembre de 2004, Merck aparentemente recibió información sobre una nueva investigación realizada por la FDA que respaldaba hallazgos anteriores sobre un mayor riesgo de ataque cardíaco entre los usuarios de rofecoxib (Grassley, 2004). Un analista de la FDA estimó que, basándose en su modelo matemático, Vioxx pudo haber causado entre 88.000 y 139.000 ataques cardíacos, de los cuales entre el 30 y el 40 por ciento probablemente fueron fatales, en los cinco años que el medicamento estuvo en el mercado. Sin embargo, altos funcionarios de la FDA se apresuraron a señalar que esta estimación se basaba únicamente en un modelo matemático y debía interpretarse con cautela. [57]
El 5 de noviembre de 2004, la revista médica The Lancet publicó un metanálisis de los estudios disponibles sobre la seguridad de rofecoxib [58] (Jüni et al. , 2004). Los autores concluyeron que, debido al riesgo cardiovascular conocido , el rofecoxib debería haberse retirado varios años antes. The Lancet publicó un editorial que condenaba tanto a Merck como a la FDA por la disponibilidad continua de rofecoxib desde el año 2000 hasta el retiro del mercado. [59] [60] Merck respondió emitiendo una refutación del caso Jüni et al. metanálisis que señaló que Jüni omitió varios estudios que no mostraron un mayor riesgo cardiovascular. [61]
En 2005, Merck gastó 21 millones de dólares estadounidenses [62] para contratar a John S. Martin Jr. , ex juez de distrito estadounidense para el Distrito Sur de Nueva York, y a sus colegas de Debevoise & Plimpton LLP, para investigar los resultados del estudio Vioxx y las comunicaciones realizadas por Merck. El informe, que Merck denominó "Informe Martin", se publicó en febrero de 2006. El informe encontró que la alta dirección de Merck actuó de buena fe y que la confusión sobre la seguridad clínica de Vioxx se debía al comportamiento excesivo del equipo de ventas. El informe que se presentó proporcionó una cronología de los acontecimientos que rodearon a Vioxx y afirmó que Merck tenía la intención de operar honestamente durante todo el proceso. Cualquier error que se cometiera con respecto al mal manejo de los resultados de los ensayos clínicos y la retención de información se describió como resultado de supervisión, no de comportamiento malicioso. El informe concluyó que el equipo de marketing de Merck exageró la seguridad de Vioxx y reemplazó la información veraz con tácticas de ventas. [63] Merck quedó satisfecho con las conclusiones del informe que había encargado y prometió considerar las recomendaciones. El informe fue criticado en la prensa por considerarlo interesado. Merck insistió en que el informe era independiente y que Merck "no tuvo ningún efecto sobre los hallazgos y las conclusiones". Merck esperaba que el informe mejorara la percepción pública de Merck. [62]
En 2005, paneles asesores tanto en Estados Unidos como en Canadá alentaron el regreso de rofecoxib al mercado, afirmando que los beneficios de Rofecoxib superaban los riesgos para algunos pacientes. El panel asesor de la FDA votó 17-15 para permitir que el medicamento regrese al mercado a pesar de que se descubrió que aumenta el riesgo cardíaco. La votación en Canadá fue 12-1, y el panel canadiense señaló que los riesgos cardiovasculares del rofecoxib no parecían ser peores que los del ibuprofeno , aunque el panel afirmó que se necesitaban más estudios para que todos los AINE comprendieran completamente sus perfiles de riesgo. A pesar de estas recomendaciones, Merck no ha devuelto rofecoxib al mercado. [64] [65]
Siguiendo al Comité Asesor de la FDA de 2005, la FDA emitió un memorando concluyendo que los datos de grandes ensayos clínicos controlados a largo plazo no demuestran claramente que los agentes selectivos de la COX-2 (incluido el rofecoxib) tengan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves que los AINE no selectivos. . [66]
En 2015, la FDA reforzó esta conclusión, afirmando que los datos disponibles respaldan un efecto de clase dependiente de la dosis y la duración de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves para los AINE selectivos y no selectivos de COX-2. [6]
En marzo de 2006, se habían presentado más de 10.000 casos y 190 demandas colectivas contra Merck [67] por eventos cardiovasculares adversos asociados con rofecoxib y la idoneidad de las advertencias de Merck. El primer juicio por muerte por negligencia , Rogers contra Merck , estaba programado en Alabama para la primavera de 2005, pero se pospuso después de que Merck argumentó que el demandante había falsificado pruebas del uso de rofecoxib. [68]
El 19 de agosto de 2005, un jurado de Texas votó 10 a 2 para responsabilizar a Merck por la muerte de Robert Ernst, un hombre de 59 años que supuestamente murió de un ataque cardíaco inducido por rofecoxib. Merck argumentó que la muerte se debió a una arritmia cardíaca , que no se había demostrado que estuviera asociada con el uso de rofecoxib. El jurado concedió a Carol Ernst, viuda de Robert Ernst, una indemnización de 253,4 millones de dólares. Esta indemnización se limitó a no más de 26,1 millones de dólares estadounidenses debido a los límites de daños punitivos establecidos por la ley de Texas. [69] Merck apeló y el veredicto fue anulado en 2008. [70] El 3 de noviembre de 2005, Merck ganó el segundo caso Humeston contra Merck , un caso de lesiones personales, en Atlantic City , Nueva Jersey. El demandante sufrió un leve infarto de miocardio y alegó que el responsable fue el rofecoxib, después de haberlo tomado durante dos meses. Merck argumentó que no había evidencia de que el rofecoxib fuera la causa de la lesión de Humeston y que no hay evidencia científica que relacione el rofecoxib con eventos cardíacos con períodos de uso cortos. El jurado dictaminó que Merck había advertido adecuadamente a médicos y pacientes sobre el riesgo del fármaco. [71]
El primer juicio federal sobre rofecoxib, Plunkett contra Merck , comenzó el 29 de noviembre de 2005 en Houston . El juicio terminó el 12 de diciembre de 2005, cuando el juez Eldon E. Fallon del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos declaró el juicio nulo debido a un jurado en desacuerdo con una mayoría de ocho a uno, favoreciendo a la defensa. Tras un nuevo juicio en febrero de 2006 en Nueva Orleans , donde se basa el litigio multidistrital (MDL) de Vioxx , un jurado declaró que Merck no era responsable, a pesar de que los demandantes hicieron que el editor de NEJM testificara sobre sus objeciones al estudio VIGOR. [72]
El 30 de enero de 2006, un tribunal estatal de Nueva Jersey desestimó un caso presentado por Edgar Lee Boyd, quien culpó a Vioxx por la hemorragia gastrointestinal que experimentó después de tomar el medicamento. El juez dijo que Boyd no pudo demostrar que la droga le causara dolor de estómago y hemorragia interna.
En enero de 2006, Garza contra Merck comenzó el juicio en Rio Grande City, Texas. El demandante, un fumador de 71 años con una enfermedad cardíaca, sufrió un infarto mortal tres semanas después de terminar una muestra de rofecoxib durante una semana. El 21 de abril de 2006, el jurado concedió al demandante 7 millones de dólares compensatorios y 25 millones de dólares punitivos. Los Tribunales de Apelaciones de Texas en San Antonio dictaminaron posteriormente que el ataque cardíaco mortal de Garza probablemente se debió a condiciones de salud preexistentes no relacionadas con la toma de Vioxx, revocando así la indemnización del jurado de 32 millones de dólares. [73]
El 5 de abril de 2006, un jurado responsabilizó a Merck por el ataque cardíaco de John McDarby, de 77 años, y otorgó a McDarby 4,5 millones de dólares en daños compensatorios basándose en el hecho de que Merck no advirtió adecuadamente sobre los riesgos de seguridad del Vioxx. Después de una audiencia el 11 de abril de 2006, el jurado también otorgó al Sr. McDarby $9 millones adicionales en concepto de daños punitivos. El mismo jurado encontró que Merck no era responsable del ataque cardíaco de Thomas Cona, de 60 años, segundo demandante en el juicio, pero sí era responsable de fraude en la venta del medicamento a Cona.
En marzo de 2010, una demanda colectiva australiana contra Merck dictaminó que Vioxx duplicaba el riesgo de ataques cardíacos y que Merck había violado la Ley de Prácticas Comerciales al vender un medicamento que no era apto para la venta. [74]
En noviembre de 2007, Merck anunció que había acordado un acuerdo de agravio masivo de 4.850 millones de dólares entre Merck y los abogados de 27.000 demandas individuales con una estrategia de intentar todos los casos en lugar de una demanda colectiva si "el 85 por ciento de los demandantes se firman". . [75] [76] Después del acuerdo, los abogados del caso disputaron los $315 millones otorgados en honorarios legales. [77] [78] En última instancia, el juez determinó cómo se otorgarían los honorarios a los abogados del demandante. [79] El juez Eldon E. Fallon del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Este de Luisiana ordenó además a los abogados demandantes que limitaran sus honorarios al 32% del monto del acuerdo. [80]
La disputa mencionada anteriormente sobre los honorarios de los abogados ha provocado que académicos y observadores consideren una reforma de la responsabilidad civil en todo el país. Los artículos sobre el tema incluyen El litigio Vioxx: una mirada crítica a las tácticas judiciales, el sistema de daños y las funciones de los abogados en los litigios por daños masivos [81] y 10 años de reforma de daños en Texas generan menos demandas y pagos más bajos. [82]
En noviembre de 2011, Merck anunció un acuerdo civil con la Fiscalía Federal para el Distrito de Massachusetts, e individualmente con 43 estados de EE.UU. y el Distrito de Columbia, para resolver demandas civiles relacionadas con Vioxx. [83] Según los términos del acuerdo, Merck acordó pagar dos tercios de un cargo de reserva previamente registrado de 950 millones de dólares a cambio de liberarse de la responsabilidad civil. Siguen pendientes litigios con siete estados adicionales. En procedimientos penales separados, Merck se declaró culpable de un delito menor federal relacionado con la comercialización del medicamento a través de fronteras estatales, incurriendo en una multa de 321,6 millones de dólares. [84]
En noviembre de 2017, Tremeau Pharmaceuticals, con sede en Massachusetts, anunció su plan para volver a comercializar rofecoxib (TRM-201) como tratamiento para la artropatía hemofílica (HA). Tremeau anunció que la FDA había otorgado una designación huérfana para TRM-201 (rofecoxib) para el tratamiento de HA y que habían recibido comentarios de la FDA sobre su plan de desarrollo. [7] La HA es una enfermedad articular degenerativa causada por hemorragia intraarticular recurrente. Es la principal causa de morbilidad en pacientes con hemofilia y actualmente no tiene opciones de tratamiento aprobadas en los Estados Unidos. Los AINE tradicionales se evitan en esta población debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria y el riesgo de úlceras gastrointestinales, [8] y los opioides de alta potencia son el estándar actual de atención en el tratamiento de la HA. [9]
En marzo de 2019, Tremeau anunció que habían contratado como director de desarrollo a un ex empleado de Merck que había sido líder del equipo de desarrollo de productos y también era responsable de la supervisión ejecutiva de numerosos ensayos clínicos del inhibidor de la COX-2 VIOXX (rofecoxib). Tremeau también anunció un próximo ensayo clínico para rofecoxib y estaba buscando investigadores. [85] [86]
El 15 de febrero de 2022, BriOri Biotech, con sede en California, anunció que se le había concedido una patente que cubre formulaciones tópicas de rofecoxib. [87]