La implantación , también conocida como nidación , [1] es la etapa del desarrollo embrionario de los mamíferos en la que el blastocisto eclosiona, se adhiere, se adhiere e invade la pared del útero de la hembra . [2] La implantación es la primera etapa de la gestación y, cuando tiene éxito, se considera que la hembra está embarazada . [3] Un embrión implantado se detecta por la presencia de niveles elevados de gonadotropina coriónica humana (hCG) en una prueba de embarazo . [3] El embrión implantado recibirá oxígeno y nutrientes para poder crecer.
Para que se produzca la implantación, el útero debe volverse receptivo. La receptividad uterina implica mucha interacción entre el embrión y el útero, lo que inicia cambios en el endometrio. Esta etapa proporciona una sincronía que abre una ventana de implantación que permite la implantación exitosa de un embrión viable. [4] El sistema endocannabinoide desempeña un papel vital en esta sincronía en el útero, influyendo en la receptividad uterina y la implantación del embrión. [5] El embrión expresa receptores cannabinoides en las primeras etapas de su desarrollo que responden a la anandamida (AEA) secretada en el útero. La AEA se produce en niveles más altos antes de la implantación y luego se regula a la baja en el momento de la implantación. Esta señalización es importante en la comunicación entre embrión y útero para regular el momento de la implantación embrionaria y la receptividad uterina. Para una implantación exitosa se necesitan concentraciones adecuadas de AEA que no sean ni demasiado altas ni demasiado bajas. [5] [6] [7]
Existe una gran variación en el tipo de células del trofoblasto y las estructuras de la placenta entre las diferentes especies de mamíferos. [8] De las cinco etapas reconocidas de implantación, incluidas dos etapas previas a la implantación que preceden a la placentación , las primeras cuatro son similares en todas las especies. Las cinco etapas son migración y eclosión, precontacto, unión, adhesión e invasión. [8] Las dos etapas previas a la implantación están asociadas al embrión previo a la implantación . [9] [10]
En los humanos, tras la etapa de eclosión que tiene lugar entre cuatro y cinco días después de la fecundación , comienza el proceso de implantación. Al final de la primera semana, el blastocisto está adherido superficialmente al endometrio uterino . Al final de la segunda semana, la implantación se ha completado. [11]
Hay cinco etapas reconocidas de implantación en los mamíferos, incluidas dos etapas previas a la implantación que preceden a la formación de la placenta . Ellos son: migración y eclosión, precontacto, unión, adhesión e invasión. Las primeras cuatro etapas son similares en todas las especies y el proceso de invasión es variable. [8] [12] Estas tres etapas de aposición , apego e invasión también se denominan alternativamente contacto (aposición), adhesión (apego) y penetración (invasión), [10] [9] y solo pueden tener lugar durante un tiempo limitado. período de tiempo conocido como ventana de implantación cuando el útero está en su punto más receptivo.
Hay dos etapas de migración involucradas en la implantación, la primera es la migración del cigoto y la segunda es la migración del trofoblasto . [13] La fertilización del ovocito, tiene lugar en la ampolla de la trompa de Falopio . Los cilios en el revestimiento de la trompa mueven el cigoto en su migración hacia el útero.
Durante esta migración, el cigoto sufre una serie de divisiones celulares que crean una bola de 16 blastómeros compactados llamado mórula . [14] La mórula ingresa al útero después de tres o cuatro días y, al hacerlo, se forma una cavidad llamada blastocele en la mórula para producir el blastocisto . El blastocisto contiene la masa celular interna que se desarrollará hasta convertirse en el embrión propiamente dicho, y una capa celular externa de trofoblastos que se desarrollará hasta convertirse en las membranas extraembrionarias ( membranas fetales ). [15]
El blastocisto todavía está encerrado en la cubierta del huevo conocida como zona pelúcida , y para poder implantarse en la pared uterina debe liberarse de esta cubierta. Esta etapa se conoce como zona de eclosión , y cuando hay suficiente disolución el blastocisto es capaz de iniciar la etapa de aposición de implantación. Los factores líticos de la cavidad uterina, así como los factores del propio blastocisto, son esenciales para la rotura de la cubierta del huevo. Los mecanismos de este último están indicados por el hecho de que la zona pelúcida permanece intacta si un óvulo no fertilizado se coloca en el útero en las mismas condiciones. [dieciséis]
Entre los reguladores moleculares conocidos que promueven la eclosión se encuentran predominantemente proteasas que son estimuladas por diversos factores de crecimiento . [17] El blastocisto también produce citoquinas , tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, que tienen funciones cruciales durante la implantación y otras etapas del embarazo. Ambos tipos de citocinas modulan la actividad de las proteasas, incluidas las MMP , los activadores del plasminógeno y las catepsinas . [17] Se desconoce si las citoquinas involucradas en la eclosión son proinflamatorias o antiinflamatorias, o qué proteasas están involucradas. Sin embargo, está bien aceptado que las citoquinas proinflamatorias son dominantes durante la implantación. También hay citoquinas presentes en la leche uterina que podrían regular el desarrollo y la función del blastocisto, pero no hay evidencia que respalde su participación en la eclosión. El factor inhibidor de la leucemia (LIF) es una citoquina proinflamatoria expresada en el endometrio durante la fase lútea del ciclo menstrual , observándose la expresión más alta durante la ventana de implantación. LIF juega un papel en la adhesión y la invasión. [17]
La zona de eclosión asistida puede tener lugar en la reproducción asistida, donde la zona pelúcida puede perforarse artificialmente para facilitar la eclosión. [18]
Después de la eclosión de la zona, la primera conexión suelta o contacto entre el blastocisto y el endometrio se llama aposición. La aposición suele realizarse donde hay una pequeña cripta en el endometrio y también donde ha habido suficiente degradación de la zona pelúcida para permitir que el trofoblasto del blastocisto entre en contacto directo con el endometrio subyacente. En última instancia, la masa celular interna (también embrioblasto), dentro de la capa de trofoblasto , está alineada más cerca de la decidua . Si la masa celular interna no está alineada con la decidua en el momento de la aposición, tiene la capacidad de rotar libremente dentro del trofoblasto y lograr esta alineación. La aposición es sólo una interacción débil del trofectodermo con el epitelio uterino que es inestable al esfuerzo cortante . La aposición también es reversible permitiendo el reposicionamiento del blastocisto en el útero. [14]
La adherencia es una unión mucho más fuerte al endometrio que la aposición laxa.
Los trofoblastos se adhieren penetrando el endometrio, con protuberancias de células trofoblásticas.
Esta actividad adherente es realizada por microvellosidades que se encuentran en el trofoblasto. El trofoblasto tiene conexiones de fibras vinculantes, laminina, colágeno tipo IV e integrinas que ayudan en este proceso de adhesión. [19]
La mucina-16 es una mucina transmembrana expresada en la superficie apical de los epitelios uterinos. Esta mucina evita que el blastocisto se implante en una ubicación no deseada del epitelio. Por tanto, MUC-16 inhibe la adhesión célula-célula. Se ha demostrado que su eliminación durante la formación de pinopodos facilita la invasión del trofoblasto in vitro . [20]
La identidad de las moléculas del trofoblasto y del epitelio endometrial que median la interacción inicial entre los dos sigue sin identificarse. Sin embargo, varios grupos de investigación han propuesto que está implicada MUC1 , un miembro de la familia de las mucinas de proteínas glicosiladas. [21] MUC1 es una glicoproteína transmembrana expresada en la superficie apical de las células epiteliales endometriales durante la ventana de implantación en humanos y se ha demostrado que se expresa de manera diferencial entre sujetos fértiles e infértiles durante este tiempo. [21] MUC1 muestra restos de carbohidratos en su dominio extracelular que son ligandos de L-selectina , una molécula de adhesión celular en la superficie de las células del trofoblasto. [22] [23] Un modelo de implantación in vitro proporcionó evidencia que respalda la hipótesis de que la L-selectina media la aposición del blastocisto al epitelio uterino al interactuar con sus ligandos. [24]
La invasión es el establecimiento adicional del blastocisto en el endometrio. Las protuberancias de las células trofoblásticas que se adhieren al endometrio continúan proliferando y penetrando en el endometrio utilizando gelatinasas A ( MMP-2 ) y B ( MMP-9 ). [25] Los trofoblastos invaden el útero intentando alcanzar el suministro de sangre materna, para establecer las bases para el flujo sanguíneo fetal. [26] También secretan factor de preimplantación , un péptido que ayuda a su invasión y formación de placenta. [27] A medida que estos trofoblastos penetran, se fusionan con sus vecinos, diferenciándose terminalmente en un tejido multinucleado , un sincitio conocido como sincitiotrofoblasto . Entre esta capa y el blastocisto se encuentra el citotrofoblasto . [28] [29]
Cuando el sincitiotrofoblasto alcanza la membrana basal debajo de las células deciduales , las desaloja para invadir aún más el estroma uterino. El desalojamiento se logra degradando las moléculas de adhesión celular (CAM) que unen las células deciduales y la matriz extracelular asociada . La degradación se logra mediante la secreción del factor de necrosis tumoral alfa del sincitiotrofoblasto, que inhibe la expresión de CAM y beta-catenina . La matriz extracelular es degradada por metaloproteinasas como colagenasas , gelatinasas y metaloproteinasas de matriz , y por serina proteasas . [ 30] Las colagenasas digieren el colágeno de tipos I , II , III , VII y X. [30] Las gelatinasas existen en dos formas; uno que digiere colágeno tipo IV y otro que digiere gelatina . [30] La matriz extracelular es degradada por serina endopeptidasas y metaloproteinasas . El sincitiotrofoblasto puede luego invadir el endometrio llevándose consigo al embrión, donde queda incrustado. [30] Con el tiempo, el sincitiotrofoblasto entra en contacto con la sangre materna y forma vellosidades coriónicas , el comienzo de la placentación . Después de la invasión, la brecha en el epitelio uterino provocada por la entrada del blastocisto se sella con un tapón de fibrina . El tapón de fibrina es una coagulación de un coágulo de sangre y restos celulares. [11]
Los trofoblastos extravellosos son células de las vellosidades invasoras que migran al miometrio del útero de la madre. Estas células remodelan las arterias espirales para mejorar y asegurar el flujo sanguíneo materno al embrión en crecimiento. También hay evidencia de que este proceso ocurre con las venas uterinas, estabilizándolas para mejorar el drenaje de la sangre fetal y los desechos metabólicos. [31] También se ha documentado que los trofoblastos migran a varios tejidos de la madre. Debido a esto, los trofoblastos han sido implicados en un fenómeno conocido como microquimerismo fetomaterno donde las células fetales establecen líneas celulares en los tejidos maternos. [32]
Se ha demostrado que los blastocistos previos a la implantación son capaces de secretar factores de crecimiento, hormonas y proteasas similares a la tripsina para participar en el proceso de eclosión. [33]
Durante la invasión, el blastocisto secreta factores para multitud de propósitos. [33] Secreta varios factores autocrinos , apuntándose a sí mismo y estimulándolo para invadir aún más el endometrio. La gonadotropina coriónica humana (hCG) es un factor de crecimiento autocrino para el blastocisto, mientras que el factor de crecimiento similar a la insulina 2 estimula su invasividad. [30] La gonadotropina coriónica humana no solo actúa como inmunosupresor, sino que también le indica a la madre que está embarazada , previniendo la luteólisis del cuerpo lúteo y la menstruación al mantener la función del cuerpo lúteo. [30] Las secreciones separan las células deciduales, evitan que el embrión sea rechazado por la madre, desencadenan la decidualización definitiva y previenen la menstruación. El factor de preimplantación es secretado por las células trofoblásticas antes de la formación de la placenta. [27]
El embrión se diferencia de las células de la madre y sería rechazado como parásito por el sistema inmunológico de la madre si no segregara agentes inmunosupresores . Dichos agentes incluyen el factor activador de plaquetas , la gonadotropina coriónica humana , el factor de embarazo temprano , la prostaglandina E2 , la interleucina-1 alfa , la interleucina 6 , el interferón -alfa, el factor inhibidor de la leucemia y el factor estimulante de colonias . [ cita necesaria ]
Otros factores secretados por el blastocisto son; [ cita necesaria ]
Para permitir la implantación, el útero pasa por cambios para poder recibir el concepto. La receptividad incluye cambios en las células endometriales en la formación de pinópodos que ayudan a absorber el líquido uterino; cambios en el espesor del endometrio y su desarrollo del suministro de sangre, y la formación de la decidua . En conjunto, estos cambios se conocen como transformación de la membrana plasmática y acercan el blastocisto al endometrio y lo inmovilizan. Durante esta etapa, el blastocisto todavía puede eliminarse al salir del útero. [34] [35]
La implantación exitosa depende codependiente de la viabilidad del embrión y de la receptividad del útero. [4] Un factor crítico involucrado es la sincronía del desarrollo entre el embrión y el útero. [36] La sincronía proporciona un breve período de receptividad conocido como ventana de implantación e implica mucha interferencia entre el blastocisto y el endometrio en esta etapa. [37] [38] [39]
El sistema endocannabinoide desempeña un papel vital en esta sincronía en el útero, influyendo en la receptividad uterina y la implantación del embrión. [5] El embrión expresa receptores cannabinoides en las primeras etapas de su desarrollo que responden a la anandamida (AEA) secretada en el útero. Esta señalización es importante en la comunicación entre embrión y útero para regular el momento de la implantación embrionaria y la receptividad uterina. Para una implantación exitosa se necesitan concentraciones adecuadas de AEA que no sean ni demasiado altas ni demasiado bajas. [5] [40] La IL-6 y la FAAH son cruciales para la receptividad uterina y, junto con la AEA, se considera que existe un vínculo con el grosor endometrial adecuado que sostiene el embarazo. [5]
Durante la adhesión, la interferencia se transmite mediante interacciones receptor - ligando , tanto de integrina-matriz como de proteoglicano. Los receptores de proteoglicanos se encuentran en la superficie de la decidua y sus contrapartes, los proteoglicanos, se encuentran alrededor de las células trofoblásticas del blastocisto. Este sistema ligando-receptor también está presente justo en la ventana de implantación. [30] El blastocisto envía señales al endometrio para que se adapte aún más a su presencia, por ejemplo mediante cambios en el citoesqueleto de las células deciduales . Esto, a su vez, desaloja las células deciduales de su conexión con la lámina basal subyacente , lo que permite al blastocisto realizar la invasión posterior. [30]
La ventana de implantación es un período de tiempo limitado para la fijación exitosa del blastocisto. [41] En los seres humanos, la receptividad uterina es óptima en los días 20 a 24 de la fase secretora del ciclo menstrual , cuando los niveles de la hormona luteinizante están en su punto máximo. [9] [42] La comunicación entre el embrión y el endometrio tiene lugar durante este tiempo. [9] Las células epiteliales endoteliales que recubren el útero son las primeras células en detectar señales del blastocisto y se transducen a vías de señalización posteriores. [33] En humanos, la ventana de implantación solo está disponible durante 24 a 36 horas. [43]
Se ha indicado que el microbioma endometrial tiene un papel importante en la implantación exitosa en el control de la función de las células endometriales y la función del sistema inmunológico local que previene el crecimiento de patógenos. Esto está asociado con la secreción de sustancias protectoras. [44] [45]
Los pinópodos se forman al comienzo de la ventana de implantación y se encuentran en muchas especies. [46] [41] Son protuberancias similares a hongos de la membrana celular apical de las células epiteliales uterinas. [41] Los pinópodos se forman mediante la inflamación de estas células epiteliales y la fusión de varias microvellosidades para alcanzar un tamaño máximo. [46] Aparecen entre el día 19 y el día 21 de la edad gestacional , y están completamente formados en el día 20. [41] Esto corresponde a una edad de fertilización de aproximadamente cinco a siete días, lo que se corresponde bien con el momento de la implantación. Los pinópodos solo persisten durante un máximo de dos días y se consideran marcadores ultraestructurales de receptividad. [46]
Su desarrollo es potenciado por la progesterona e inhibido por los estrógenos . Durante la ventana de implantación, la adhesión de célula a célula es inhibida por MUC1 , una glicoproteína de la superficie celular, que pertenece al glicocálix . Los pinópodos son más altos que las microvellosidades y sobresalen a través del glicocálix permitiendo el contacto directo con el trofoblasto adherido. El atributo más importante de los pinópodos es la eliminación de glicoproteínas de las superficies celulares de las células epiteliales uterinas. [9] También se ha demostrado que MUC16 desaparece de las superficies celulares con el desarrollo de los pinópodos. Algunos estudios han informado que los pinópodos atrapan los cilios, lo que impide el movimiento del embrión, y durante la implantación permite el contacto cercano y la adherencia del embrión. [41]
Los pinópodos llevan el líquido uterino y sus macromoléculas a las células mediante el proceso de endocitosis . Esto disminuye el volumen del útero, acercando las paredes al blastocisto que flota en él. Por tanto, el período de pinópodos activos podría limitar la ventana de implantación. [30] Los pinópodos continúan absorbiendo líquido y eliminando la mayor parte durante las primeras etapas de la implantación.
El endometrio aumenta de grosor, se vasculariza y sus glándulas se vuelven tortuosas y potenciadas en sus secreciones. Estos cambios alcanzan su máximo unos siete días después de la ovulación .
Además, la superficie del endometrio produce una especie de células redondeadas, que cubren toda el área hacia la cavidad uterina. Esto sucede entre 9 y 10 días después de la ovulación. [30] Estas células se llaman células deciduales , lo que enfatiza que toda la capa de ellas se desprende en cada menstruación si no se produce ningún embarazo, al igual que las hojas de los árboles de hoja caduca . Las glándulas uterinas, por otro lado, disminuyen su actividad y degeneran alrededor de 8 a 9 días [30] después de la ovulación en ausencia de embarazo.
Las células deciduales se originan a partir de las células del estroma que siempre están presentes en el endometrio, y conforman una nueva capa, la decidua . El resto del endometrio, además, expresa diferencias entre la cara luminal y la basal. Las células luminales forman el estrato compacto del endometrio, a diferencia del estrato esponjoso basalolateral , que está formado por células estromales bastante esponjosas. [30]
La decidualización se expande si se produce el embarazo, desarrollándose aún más las glándulas uterinas, la zona compacta y el epitelio de las células deciduales que la recubren. Las células deciduales se llenan de lípidos y glucógeno y adoptan la forma poliédrica característica de las células deciduales. Los factores del blastocisto también desencadenan la formación final de las células deciduales en su forma adecuada. Por el contrario, algunas células deciduales cercanas al blastocisto degeneran, proporcionándole nutrientes. [30] Una indicación de la influencia embrionaria es que la decidualización ocurre en un mayor grado en los ciclos de concepción que en los ciclos sin concepción. [30] Además, se observan cambios similares cuando se dan estímulos que imitan la invasión natural del embrión. [30]
El embrión libera serina proteasas que provocan la despolarización de la membrana de la célula epitelial y activan el canal de sodio epitelial . Esto desencadena una afluencia de iones de calcio (Ca 2+ ) y la fosforilación de CREB. La fosforilación de CREB regula positivamente la expresión de COX2 , lo que conduce a la liberación de prostaglandina E2 (PGE2) de las células epiteliales. PGE2 actúa sobre las células del estroma activando vías relacionadas con el AMPc en las células del estroma que conducen a la decidualización. [47]
La decidua se puede organizar en secciones separadas, aunque tienen la misma composición.
Después de la implantación, la decidua permanece, al menos durante el primer trimestre. [30] Sin embargo, su momento más destacado es durante las primeras etapas del embarazo, durante la implantación. Su función como tejido circundante es sustituida por la placenta definitiva . Sin embargo, algunos elementos de la decidualización permanecen durante todo el embarazo. [30]
Las capas compacta y esponjosa todavía se pueden observar debajo de la decidua durante el embarazo. Las glándulas de la capa esponjosa continúan secretando durante el primer trimestre, cuando degeneran. Sin embargo, antes de esa desaparición, algunas glándulas secretan una cantidad desigual. Este fenómeno de hipersecreción se denomina fenómeno de Arias-Stella , [30] en honor al patólogo Javier Arias-Stella .
No sólo se transforma el revestimiento del útero, sino que también cambia la secreción de sus glándulas . Este cambio es inducido por niveles elevados de progesterona del cuerpo lúteo . El objetivo de las secreciones es el embrioblasto, y sobre él desempeña varias funciones.
El embrión pasa aproximadamente 72 horas en la cavidad uterina antes de implantarse. Durante ese tiempo, no puede recibir alimento directamente de la sangre de la madre y debe depender de los nutrientes secretados en la cavidad uterina, por ejemplo, hierro y vitaminas liposolubles. [30]
Además de la nutrición, el endometrio secreta varias proteínas dependientes de esteroides , importantes para el crecimiento y la implantación. También se secretan colesterol y esteroides. [30] La implantación se ve facilitada aún más por la síntesis de sustancias de la matriz , moléculas de adhesión y receptores de superficie para las sustancias de la matriz.
La reproducción en humanos no es muy eficiente. Sólo alrededor del 30% de las concepciones naturales resultan en embarazos exitosos. De los embarazos fallidos alrededor del 85% se deben a fallos de implantación. [48] Se considera que el fracaso de la implantación es causado por una receptividad uterina inadecuada en dos tercios de los casos, y por problemas con el propio embrión en el otro tercio. [49] La mayoría de los procedimientos de FIV fracasan debido a fallos de implantación que representan casi la mitad de todos los fracasos del embarazo. [48]
La receptividad uterina inadecuada puede ser causada por citocinas anormales y señales hormonales, así como por alteraciones epigenéticas . [50] El fracaso recurrente de la implantación es una causa de infertilidad femenina . Por lo tanto, las tasas de embarazo pueden mejorarse optimizando la receptividad endometrial para la implantación. [50] La evaluación de los marcadores de implantación puede ayudar a predecir el resultado del embarazo y detectar una deficiencia de implantación oculta. [50] Como parte del programa órgano en un chip , se ha desarrollado un endometrio en un chip para modelar el funcionamiento del endometrio que podría identificar más claramente las causas del fracaso de la implantación. [51] También se han desarrollado organoides para modelar el endometrio y su papel en la implantación. [52]
En mujeres con más de tres fallos de implantación en reproducción asistida , una revisión de varios pequeños estudios controlados aleatorios estimó que el uso complementario de heparina de bajo peso molecular mejora la tasa de nacidos vivos en aproximadamente un 80%. [53] El apoyo a la fase lútea puede incluir el uso de progesterona y gonadotropina coriónica humana (hCG) para mejorar las posibilidades de una implantación exitosa. [54]
El zinc es crucial en la fase previa a la concepción (y en el embarazo exitoso), y su deficiencia puede provocar un desarrollo incompetente de blastocistos. Una vez que un óvulo es fertilizado, el zinc se libera en una chispa de zinc que promueve cambios que incluyen el endurecimiento de la zona pelúcida previniendo la polispermia . [55]
El sangrado y el manchado son comunes durante la fase lútea del ciclo menstrual y las primeras etapas del embarazo, pero no están relacionados con la implantación. El sangrado de implantación ocurre entre 7 y 14 días después de la fertilización, [56] y es una pequeña cantidad de sangrado vaginal leve o manchado que puede ocurrir al comienzo del embarazo debido a que el blastocisto penetra el revestimiento del útero durante la implantación. [57] [58] [59] Para el día 13, el sitio de penetración en el endometrio generalmente se ha cerrado con un tapón de fibrina , pero el aumento del flujo sanguíneo hacia los espacios del sincitiotrofoblasto a veces puede causar sangrado en ese sitio. [57] El sangrado de implantación puede ir acompañado de síntomas como calambres, náuseas, sensibilidad en los senos y dolores de cabeza. [60] El sangrado de implantación se puede distinguir del sangrado menstrual por el color, la coagulación, la fuerza y la duración del flujo. [61] [62]
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