Un órgano en un chip ( OOC ) es un circuito integrado (chip) de cultivo celular de microfluidos tridimensional multicanal que simula las actividades, la mecánica y la respuesta fisiológica de un órgano completo o de un sistema de órganos . [1] [2] Constituye objeto de importantes investigaciones en ingeniería biomédica , más precisamente en bio-MEMS . La convergencia de los laboratorios en chips (LOC) y la biología celular ha permitido el estudio de la fisiología humana en un contexto específico de órganos. Al actuar como una aproximación in vitro de tejidos complejos más sofisticada que el cultivo celular estándar , ofrecen el potencial como alternativa a los modelos animales para el desarrollo de fármacos y pruebas de toxinas.
Aunque múltiples publicaciones afirman haber traducido funciones de órganos a esta interfaz, el desarrollo de estas aplicaciones de microfluidos aún está en sus inicios. Los órganos en chips varían en diseño y enfoque entre diferentes investigadores. Los órganos que han sido simulados mediante dispositivos de microfluidos incluyen cerebro , pulmón , corazón , riñón , hígado , próstata , vaso ( arteria ), piel , hueso , cartílago y más. [3]
Una limitación del enfoque inicial del órgano en un chip es que la simulación de un órgano aislado puede pasar por alto fenómenos biológicos importantes que ocurren en la compleja red de procesos fisiológicos del cuerpo, y que esta simplificación excesiva limita las inferencias que se pueden extraer. Muchos aspectos de la microfisiometría posterior tienen como objetivo abordar estas limitaciones mediante el modelado de respuestas fisiológicas más sofisticadas en condiciones simuladas con precisión mediante microfabricación , microelectrónica y microfluidos. [4]
El desarrollo de chips de órganos ha permitido el estudio de la compleja fisiopatología de las infecciones virales humanas . Un ejemplo es la plataforma de chip hepático que ha permitido realizar estudios sobre hepatitis viral . [5]
Un laboratorio en un chip es un dispositivo que integra una o varias funciones de laboratorio en un solo chip que se ocupa del manejo de partículas en canales de microfluidos huecos. Ha sido desarrollado durante más de una década. Las ventajas del manejo de partículas a una escala tan pequeña incluyen la reducción del consumo de volumen de fluido (menores costos de reactivos, menos desperdicio), el aumento de la portabilidad de los dispositivos, el aumento del control del proceso (debido a reacciones termoquímicas más rápidas) y la disminución de los costos de fabricación. Además, el flujo de microfluidos es completamente laminar (es decir, sin turbulencias ). En consecuencia, prácticamente no hay mezcla entre corrientes vecinas en un canal hueco. En la convergencia de la biología celular, esta rara propiedad en los fluidos se ha aprovechado para estudiar mejor comportamientos celulares complejos, como la motilidad celular en respuesta a estímulos quimiotácticos , la diferenciación de células madre , la guía de los axones , la propagación subcelular de la señalización bioquímica y el desarrollo embrionario . [6]
Los modelos de cultivo celular en 3D superan los sistemas de cultivo en 2D al promover niveles más altos de diferenciación celular y organización de tejidos . Los sistemas de cultivo 3D tienen más éxito porque la flexibilidad de los geles ECM se adapta a los cambios de forma y las conexiones célula-célula, algo que antes estaba prohibido por los sustratos rígidos de cultivo 2D. Sin embargo, incluso los mejores modelos de cultivo 3D no logran imitar las propiedades celulares de un órgano en muchos aspectos, [6] incluidas las interfaces entre tejidos (p. ej., epitelio y endotelio vascular), gradientes espaciotemporales de sustancias químicas y microambientes mecánicamente activos (p. ej. vasoconstricción de las arterias y respuestas vasodilatadoras a las diferencias de temperatura). La aplicación de microfluidos en órganos en chips permite el transporte y distribución eficiente de nutrientes y otras señales solubles a lo largo de las construcciones de tejido 3D viables. Los órganos en chips se conocen como la próxima ola de modelos de cultivo celular en 3D que imitan las actividades biológicas, las propiedades mecánicas dinámicas y las funcionalidades bioquímicas de órganos vivos completos. [7]
Los dispositivos cerebrales en un chip crean una interfaz entre la neurociencia y los microfluidos al: 1) mejorar la viabilidad del cultivo; 2) apoyar la detección de alto rendimiento ; 3) modelar la fisiología y la enfermedad a nivel de órganos in vitro /ex vivo , y 4) agregar alta precisión y capacidad de ajuste de dispositivos de microfluidos. [8] [9] Los dispositivos Brain-on-a-chip abarcan múltiples niveles de complejidad en términos de metodología de cultivo celular. Los dispositivos se han fabricado utilizando plataformas que van desde el cultivo celular tradicional en 2D hasta tejidos en 3D en forma de cortes cerebrales organotípicos.
Los cortes organotípicos de cerebro son un modelo in vitro que replica la fisiología in vivo con un rendimiento adicional y beneficios ópticos, [8] por lo que combinan bien con dispositivos de microfluidos. Los cortes de cerebro tienen ventajas sobre el cultivo celular primario en el sentido de que se conserva la arquitectura del tejido y aún pueden ocurrir interacciones multicelulares. [10] [11] Existe flexibilidad en su uso, ya que las rodajas pueden usarse de forma aguda (menos de 6 horas después de la recolección de la rebanada) o cultivarse para un uso experimental posterior. Dado que los cortes organotípicos de cerebro pueden mantener la viabilidad durante semanas, permiten estudiar los efectos a largo plazo. [10] Los sistemas basados en cortes también brindan acceso experimental con un control preciso de los ambientes extracelulares, lo que los convierte en una plataforma adecuada para correlacionar enfermedades con resultados neuropatológicos. [11] Debido a que se pueden extraer aproximadamente de 10 a 20 cortes de un solo cerebro, el uso en animales se reduce significativamente en relación con los estudios in vivo . [10] Se pueden extraer y cultivar cortes de cerebro organotípicos de múltiples especies animales (por ejemplo, ratas), pero también de humanos. [12]
Los dispositivos de microfluidos se han combinado con cortes organotípicos para mejorar la viabilidad del cultivo. El procedimiento estándar para cultivar cortes de cerebro organotípicos (de alrededor de 300 micrones de espesor) utiliza membranas semiporosas para crear una interfaz aire-medio, [13] pero esta técnica da como resultado limitaciones en la difusión de nutrientes y gases disueltos. Debido a que los sistemas de microfluidos introducen un flujo laminar de estos nutrientes y gases necesarios, se mejora el transporte y se puede lograr una mayor viabilidad del tejido. [9] Además de mantener viables los cortes estándar, las plataformas de cerebro en un chip han permitido el cultivo exitoso de cortes de cerebro más gruesos (aproximadamente 700 micrones), a pesar de una importante barrera de transporte debido al grosor. [14] A medida que las rebanadas más gruesas retienen una arquitectura de tejido más nativa, esto permite que los dispositivos de cerebro en un chip logren características más " similares a las in vivo " sin sacrificar la viabilidad celular. Los dispositivos de microfluidos respaldan la detección de alto rendimiento y las evaluaciones toxicológicas tanto en cultivos 2D como en cortes, lo que lleva al desarrollo de nuevas terapias dirigidas al cerebro. [8] Un dispositivo pudo detectar los medicamentos pitavastatina e irinotecán de forma combinatoria en el glioblastoma multiforme (la forma más común de cáncer cerebral humano). [15] Estos enfoques de detección se han combinado con el modelado de la barrera hematoencefálica (BHE), un obstáculo importante que deben superar los medicamentos en el tratamiento del cerebro, lo que permite estudiar in vitro la eficacia de los medicamentos a través de esta barrera . [16] [17] [18] Se han utilizado sondas de microfluidos para administrar colorantes con alta precisión regional, dando paso a la microperfusión localizada en aplicaciones de fármacos. [19] [20] Los modelos in vitro de BBB con microfluidos replican un entorno 3D para células integradas (que proporciona un control preciso del entorno celular y extracelular), replican el estrés cortante, tienen una morfología fisiológicamente más relevante en comparación con los modelos 2D y proporcionan una fácil incorporación de diferentes tipos de células en el dispositivo. [21] Debido a que los dispositivos de microfluidos se pueden diseñar con accesibilidad óptica, esto también permite la visualización de la morfología y los procesos en regiones específicas o células individuales. Los sistemas de cerebro en un chip pueden modelar la fisiología a nivel de órganos en enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple con mayor precisión que con las técnicas tradicionales de cultivo celular en 2D y 3D. [22] [23]La capacidad de modelar estas enfermedades de una manera que sea indicativa de las condiciones in vivo es esencial para la traducción de terapias y tratamientos. [9] [8] Además, los dispositivos de cerebro en un chip se han utilizado para diagnósticos médicos, como en la detección de biomarcadores de cáncer en cortes de tejido cerebral. [24]
Los dispositivos de cerebro en un chip pueden causar tensión de cizallamiento en las células o tejidos debido al flujo a través de pequeños canales, lo que puede provocar daño celular. [9] Estos pequeños canales también introducen susceptibilidad al atrapamiento de burbujas de aire que pueden interrumpir el flujo y potencialmente causar daño a las células. [25] El uso generalizado de PDMS ( polidimetilsiloxano ) en dispositivos cerebrales en un chip tiene algunos inconvenientes. Aunque el PDMS es barato, maleable y transparente, puede absorber proteínas y moléculas pequeñas y luego filtrarlas a un ritmo incontrolado. [9]
A pesar del progreso en los dispositivos BBB de microfluidos, estos dispositivos suelen ser demasiado complejos desde el punto de vista técnico, requieren configuraciones y equipos altamente especializados y no pueden detectar diferencias temporales y espaciales en la cinética de transporte de sustancias que migran a través de las barreras celulares. Además, las mediciones directas de la permeabilidad en estos modelos son limitadas debido a la perfusión limitada y a la geometría compleja y mal definida de la red microvascular recién formada. [21]
El intestino humano en un chip contiene dos microcanales que están separados por una membrana recubierta de matriz extracelular (ECM) porosa y flexible revestida por las células epiteliales del intestino: Caco-2, que se ha utilizado ampliamente como barrera intestinal. [26] [27] Las células Caco-2 se cultivan bajo diferenciación espontánea de su célula parental, un adenocarcinoma de colon humano , que representa el modelo de propiedades protectoras y de absorción del intestino. [26] Los microcanales están fabricados a partir de polímero de polidimetilsiloxano (PDMS). [27] Para imitar el microambiente intestinal, se diseña un flujo de fluido similar a la peristalsis. [27] Al inducir la succión en las cámaras de vacío a lo largo de ambos lados de la bicapa del canal celular principal, se desarrollan tensiones mecánicas cíclicas de estiramiento y relajación para imitar los comportamientos intestinales. [27] Además, las células experimentan morfogénesis y diferenciación espontánea de las vellosidades, lo que generaliza las características de las células intestinales. [27] [28] Bajo la estructura de vellosidades tridimensionales, las células no sólo proliferan, sino que también aumentan las actividades metabólicas. [29] Otro actor importante en el intestino son los microbios, es decir, la microbiota intestinal . Muchas especies microbianas de la microbiota intestinal son anaerobias estrictas. Para cocultivar estos anaerobios intolerantes al oxígeno con las células intestinales favorables al oxígeno, se diseña un intestino en un chip fabricado con polisulfona. [30] El sistema mantuvo el cocultivo de células epiteliales del colon, células caliciformes y bacterias Faecalibacterium prausnitzii , Eubacterium rectale y Bacteroides thetaiotaomicron . [30]
La administración oral es uno de los métodos más comunes para la administración de medicamentos. Permite a los pacientes, especialmente a los ambulatorios, autoservicio de medicamentos con una mínima posibilidad de experimentar reacciones agudas a los medicamentos y, en la mayoría de los casos, sin dolor. Sin embargo, la acción del fármaco en el organismo puede verse influida en gran medida por el efecto de primer paso . El intestino, que desempeña un papel importante en el sistema digestivo humano, determina la eficacia de un fármaco al absorber selectivamente sus propiedades químicas y biológicas. [31] Si bien desarrollar nuevos medicamentos es costoso y lleva mucho tiempo, el hecho de que la tecnología de intestino en un chip alcance un alto nivel de rendimiento ha disminuido significativamente los costos de investigación y desarrollo y el tiempo para nuevos medicamentos. [32]
Aunque la causa de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es difícil de alcanzar, su fisiopatología involucra a la microbiota intestinal . [33] Los métodos actuales para inducir la EII utilizan señales inflamatorias para activar Caco-2. Se descubrió que el epitelio intestinal experimentó una reducción de la función de barrera y un aumento de las concentraciones de citocinas. [32] El intestino en un chip permitió evaluar el transporte, la absorción y la toxicidad de los fármacos, así como posibles avances en el estudio de la patogénesis y las interacciones en el microambiente en general. [34] Las células inmunitarias son esenciales para mediar los procesos inflamatorios en muchos trastornos gastrointestinales; un sistema reciente de intestino en un chip también incluye múltiples células inmunitarias, por ejemplo, macrófagos, células dendríticas y células T CD4+ en el sistema. [35] Además, el intestino en un chip permite probar los efectos antiinflamatorios de especies bacterianas. [30]
El chip se utilizó para modelar in vitro lesiones en el intestino inducidas por la radiación humana , ya que recapitulaba las lesiones tanto a nivel celular como tisular. Las lesiones incluyen, entre otras: inhibición de la producción de moco, promoción del embotamiento de las vellosidades y distorsión de las microvellosidades. [36]
Se están diseñando chips de pulmón en un esfuerzo por mejorar la relevancia fisiológica de los modelos de interfaz alveolar - capilar in vitro existentes . [37] Un microdispositivo multifuncional de este tipo puede reproducir propiedades estructurales, funcionales y mecánicas clave de la interfaz alveolar-capilar humana (es decir, la unidad funcional fundamental del pulmón vivo).
Dongeun Huh, del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de Harvard, describe la fabricación de un sistema que contiene dos microcanales muy próximos y separados por una fina membrana flexible porosa (10 µm) hecha de PDMS . [38] El dispositivo comprende en gran medida tres canales de microfluidos, y solo el del medio sostiene la membrana porosa. Las células de cultivo se cultivaron a ambos lados de la membrana: células epiteliales alveolares humanas en un lado y células endoteliales microvasculares pulmonares humanas en el otro.
La compartimentación de los canales facilita no sólo el flujo de aire como fluido que transporta células y nutrientes a la superficie apical del epitelio, sino que también permite que existan diferencias de presión entre los canales medio y lateral. Durante la inspiración normal en el ciclo respiratorio de un ser humano , la presión intrapleural disminuye, lo que desencadena una expansión de los alvéolos. A medida que el aire ingresa a los pulmones, el epitelio alveolar y el endotelio acoplado en los capilares se estiran. Dado que hay un vacío conectado a los canales laterales, una disminución de la presión hará que el canal medio se expanda, estirando así la membrana porosa y, posteriormente, toda la interfaz alveolar-capilar. El movimiento dinámico impulsado por la presión detrás del estiramiento de la membrana, también descrito como tensión mecánica cíclica (valorada en aproximadamente el 10%), aumenta significativamente la tasa de translocación de nanopartículas a través de la membrana porosa, en comparación con una versión estática de este dispositivo. y a un sistema de cultivo Transwell.
Para validar completamente la precisión biológica de un dispositivo, se deben evaluar las respuestas de todos los órganos. En este caso, los investigadores infligieron daños a las células:
Además, los investigadores creen que el valor potencial de este sistema de pulmón en un chip ayudará en aplicaciones de toxicología. Al investigar la respuesta pulmonar a las nanopartículas , los investigadores esperan aprender más sobre los riesgos para la salud en ciertos entornos y corregir modelos in vitro previamente simplificados. Debido a que un pulmón de microfluidos en un chip puede reproducir con mayor exactitud las propiedades mecánicas de un pulmón humano vivo, sus respuestas fisiológicas serán más rápidas y precisas que un sistema de cultivo Transwell. Sin embargo, los estudios publicados admiten que las respuestas de un pulmón en un chip aún no reproducen completamente las respuestas de las células epiteliales alveolares nativas.
Los esfuerzos anteriores para replicar entornos de tejido cardíaco in vivo han demostrado ser un desafío debido a las dificultades a la hora de imitar la contractilidad y las respuestas electrofisiológicas . Estas características aumentarían considerablemente la precisión de los experimentos in vitro.
Los microfluidos ya han contribuido a los experimentos in vitro con cardiomiocitos , que generan los impulsos eléctricos que controlan el ritmo cardíaco . [40] Por ejemplo, los investigadores han construido una serie de microcámaras PDMS , alineadas con sensores y electrodos estimulantes como una herramienta que monitoreará electroquímica y ópticamente el metabolismo de los cardiomiocitos. [41] Otro laboratorio en un chip combinó de manera similar una red de microfluidos en PDMS con microelectrodos planos, esta vez para medir los potenciales extracelulares de cardiomiocitos murinos adultos individuales . [42]
Un diseño informado de un corazón en un chip afirma haber construido "un medio eficiente para medir las relaciones estructura-función en construcciones que replican las arquitecturas jerárquicas de tejido del músculo cardíaco laminar". [43] Este chip determina que la alineación de los miocitos en el aparato contráctil hecho de tejido cardíaco y el perfil de expresión génica (afectado por la forma y la deformación de la estructura celular) contribuyen a la fuerza producida en la contractilidad cardíaca. "Este corazón en un chip es una construcción biohíbrida: un miocardio ventricular anisotrópico diseñado es una película delgada elastomérica ".
El proceso de diseño y fabricación de este dispositivo microfluídico en particular implica primero cubrir los bordes de una superficie de vidrio con cinta (o cualquier película protectora) para darle la forma deseada al sustrato. Luego se aplica una capa de PNIPA . Después de su disolución, la película protectora se retira, dando como resultado un cuerpo autónomo de PNIPA. Los pasos finales implican el recubrimiento giratorio de la superficie protectora de PDMS sobre el cubreobjetos y el curado. Las películas delgadas musculares (MTF) permiten diseñar monocapas de músculo cardíaco sobre un sustrato delgado y flexible de PDMS. [44] Para sembrar adecuadamente el cultivo celular 2D, se utilizó una técnica de impresión por microcontacto para diseñar un patrón de "pared de ladrillos" de fibronectina en la superficie del PDMS. Una vez que los miocitos ventriculares se sembraron en el sustrato funcionalizado, el patrón de fibronectina los orientó para generar una monocapa anisotrópica.
Después del corte de las películas delgadas en dos filas con dientes rectangulares y la posterior colocación de todo el dispositivo en un baño, los electrodos estimulan la contracción de los miocitos mediante un campo de estimulación, curvando así las tiras/dientes en la MTF. Los investigadores han desarrollado una correlación entre el estrés del tejido y el radio de curvatura de las tiras de MTF durante el ciclo contráctil, validando el chip demostrado como una "plataforma para la cuantificación del estrés, la electrofisiología y la arquitectura celular". [43]
Si bien los investigadores se han centrado en cultivos celulares 2D , [45] [46] [47] las construcciones celulares 3D imitan mejor el entorno in vivo [48] y las interacciones (p. ej., célula a célula ) que ocurren en el cuerpo humano [49] . Por lo tanto, se consideran modelos prometedores para estudios como la toxicología [50] y la respuesta a los fármacos . [49] Basado en el estudio de Chen et al., [51] las interacciones de las células endoteliales / intersticiales valvulares ( V EC / V IC ) se estudian mediante un PDMS 3D : un dispositivo de microfluidos de vidrio con un canal superior por el que fluyen V EC bajo tensión de corte , una membrana con poros uniformes y un canal inferior que contiene VIC - hidrogel . [51] Se ha verificado que las V EC restringen la diferenciación de miofibroblastos VIC mórbidos , con una supresión reforzada por tensión de corte . [51]
Se ha medido que otro diseño de corazón en un chip de microfluidos PDMS 3D [49] genera del 10 % al 15 % de tensiones mecánicas cíclicas uniaxiales . El dispositivo consta de un cultivo celular con postes colgantes para enjaular y un compartimento de actuación con postes de andamio para evitar el pandeo del PDMS , junto con la imitación de la señal de presión del ciclo cardíaco . [49] Los tejidos cardíacos microdiseñados de rata neonatal (μECT) estimulados por este diseño muestran un latido, proliferación , maduración y viabilidad sincrónicos mejorados en comparación con el control no estimulado. [49] Se observa que la tasa de contracción de los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC-CM) se acelera con 100 veces menos isoprenalina , un tratamiento de bloqueo cardíaco, cuando se tiene una señal de estimulación eléctrica (+ES) en comparación con aquellos sin ES. . [49]
Los corazones en chips de microfluidos 3D también han facilitado la investigación de enfermedades cardíacas . Por ejemplo, la hipertrofia cardíaca y la fibrosis se estudian a través del nivel respectivo de biomarcadores de las μECT estimuladas mecánicamente, como el péptido natriurético auricular (ANP) para el primero [52] y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) para el segundo. [53] Además, el conocimiento de la isquemia se obtiene mediante observaciones del potencial de acción . [54]
Los enfoques de microfluidos utilizados para desentrañar mecanismos específicos a nivel unicelular y a nivel de tejido se están volviendo cada vez más sofisticados, al igual que los métodos de fabricación. La rápida difusión y disponibilidad de tecnología de impresión 3D de alta resolución y bajo costo está revolucionando este espacio y abriendo nuevas posibilidades para construir sistemas cardíacos y cardiovasculares específicos para cada paciente. La confluencia de la impresión 3D de alta resolución y las iPSC derivadas de pacientes con inteligencia artificial permitirá lograr avances significativos hacia un modelado cardíaco verdaderamente personalizado y, en última instancia, hacia la atención al paciente. [55]
Las células renales y las nefronas ya han sido simuladas mediante dispositivos de microfluidos. "Estos cultivos celulares pueden aportar nuevos conocimientos sobre la función de las células y los órganos y utilizarse para la detección de fármacos". [56] Un dispositivo de riñón en un chip tiene el potencial de acelerar la investigación que abarca el reemplazo artificial de la función renal perdida . Hoy en día, la diálisis requiere que los pacientes acudan a una clínica hasta tres veces por semana. Una forma de tratamiento más transportable y accesible no sólo mejoraría la salud general del paciente (al aumentar la frecuencia del tratamiento), sino que todo el proceso sería más eficiente y tolerable. [57] La investigación sobre riñones artificiales se esfuerza por brindar transportabilidad, portabilidad y quizás capacidad de implantación a los dispositivos a través de disciplinas innovadoras: microfluidos, miniaturización y nanotecnología. [58]
La nefrona es la unidad funcional del riñón y está compuesta por un glomérulo y un componente tubular. [59] Investigadores del MIT afirman haber diseñado un dispositivo bioartificial que replica la función del glomérulo de la nefrona, el túbulo contorneado proximal y el asa de Henle .
Cada parte del dispositivo tiene su diseño único, que generalmente consta de dos capas microfabricadas separadas por una membrana. La única entrada al dispositivo de microfluidos está diseñada para la entrada de muestra de sangre . En la sección glomérulo de la nefrona, la membrana permite que ciertas partículas de sangre atraviesen su pared de células capilares, compuesta por el endotelio, la membrana basal y los podocitos epiteliales. El líquido que se filtra desde la sangre capilar hacia el espacio de Bowman se llama filtrado u orina primaria . [60]
En los túbulos, algunas sustancias se agregan al filtrado como parte de la formación de la orina, y algunas sustancias se reabsorben del filtrado y regresan a la sangre. El primer segmento de estos túbulos es el túbulo contorneado proximal. Aquí tiene lugar la absorción casi completa de sustancias nutricionalmente importantes. En el dispositivo, esta sección es simplemente un canal recto, pero las partículas de sangre que van al filtrado tienen que atravesar la membrana mencionada anteriormente y una capa de células del túbulo renal proximal. El segundo segmento de los túbulos es el asa de Henle donde tiene lugar la reabsorción de agua e iones de la orina. Los canales de bucle del dispositivo intentan simular el mecanismo de contracorriente del bucle de Henle. Asimismo, el asa de Henle requiere varios tipos de células diferentes porque cada tipo de célula tiene propiedades y características de transporte distintas. Estas incluyen las células de las extremidades descendentes , las células delgadas de las extremidades ascendentes , las células gruesas de las extremidades ascendentes , las células del conducto colector cortical y las células del conducto colector medular. [59]
Un paso hacia la validación de la simulación del dispositivo de microfluidos del comportamiento completo de filtración y reabsorción de una nefrona fisiológica incluiría demostrar que las propiedades de transporte entre la sangre y el filtrado son idénticas con respecto a dónde ocurren y qué deja entrar la membrana. Por ejemplo, la gran mayoría del transporte pasivo de agua ocurre en el túbulo proximal y la rama delgada descendente, o el transporte activo de NaCl ocurre en gran medida en el túbulo proximal y la rama ascendente gruesa. Los requisitos de diseño del dispositivo requerirían que la fracción de filtración en el glomérulo varíe entre un 15% y un 20%, o que la reabsorción de filtración en el túbulo contorneado proximal varíe entre un 65% y un 70% y, finalmente, la concentración de urea en la orina (recogida en uno de los dos salidas del dispositivo) para variar entre 200 y 400 mM. [61]
Un informe reciente ilustra una nefrona biomímica en dispositivos de microfluidos de hidrogel estableciendo la función de difusión pasiva. [62] La compleja función fisiológica de la nefrona se logra sobre la base de interacciones entre vasos y túbulos (ambos son canales huecos). [63] Sin embargo, las técnicas de laboratorio convencionales generalmente se centran en estructuras 2D, como placas de Petri que carecen de la capacidad de recapitular la fisiología real que ocurre en 3D. Por lo tanto, los autores desarrollaron un nuevo método para fabricar microcanales funcionales, de revestimiento celular y perfusibles dentro de un hidrogel 3D. Las células endoteliales y epiteliales renales de los vasos se cultivan dentro del microcanal de hidrogel y forman una cobertura celular para imitar vasos y túbulos, respectivamente. Emplearon un microscopio confocal para examinar la difusión pasiva de una pequeña molécula orgánica (generalmente fármacos) entre los vasos y los túbulos del hidrogel. El estudio demuestra el potencial beneficioso de imitar la fisiología renal para la medicina regenerativa y la detección de fármacos.
El hígado es un órgano importante del metabolismo , y está relacionado con el almacenamiento de glucógeno, la descomposición de los glóbulos rojos, la síntesis de ciertas proteínas y hormonas y la desintoxicación . [65] Dentro de estas funciones, su respuesta de desintoxicación es esencial para el desarrollo de nuevos fármacos y ensayos clínicos . Además, debido a sus múltiples funciones, el hígado es propenso a muchas enfermedades y las enfermedades hepáticas se han convertido en un desafío mundial. [66]
Los dispositivos de hígado en un chip utilizan técnicas de microfluidos para simular el sistema hepático imitando lóbulos hepáticos complejos que involucran funciones hepáticas. Los dispositivos de hígado en un chip proporcionan un buen modelo para ayudar a los investigadores a trabajar en la disfunción y patogénesis del hígado con un costo relativamente bajo. Los investigadores utilizan hepatocitos primarios de rata y otras células no parenquimatosas. [67] [68] [69] Este método de cocultivo se ha estudiado ampliamente y ha demostrado ser beneficioso para prolongar el tiempo de supervivencia de los hepatocitos y respaldar el desempeño de funciones específicas del hígado. [68] Muchos sistemas de hígado en un chip están hechos de poli(dimetilsiloxano) (PDMS) con múltiples canales y cámaras según un diseño y objetivo específicos. [67] [68] [69] El PDMS se utiliza y se ha vuelto popular porque tiene un precio de materia prima relativamente bajo y también se moldea fácilmente para dispositivos de microfluidos. [70] Pero el PDMS puede absorber importantes moléculas de señalización, incluidas proteínas y hormonas. En los chips de hígado se utilizan otros materiales más inertes como la polisulfona o el policarbonato. [71]
Un estudio realizado por investigadores de Emulate evaluó las ventajas del uso de chips de hígado que predicen la lesión hepática inducida por fármacos, lo que podría reducir los altos costos y el tiempo necesarios en los flujos de trabajo / canalizaciones de desarrollo de fármacos , a veces descrito como la "crisis de productividad" de la industria farmacéutica . [72] [64] Zaher Nahle describió posteriormente 12 "razones por las cuales los sistemas microfisiológicos (MPS), como los chips de órganos, son mejores para modelar enfermedades humanas". [72]
Un diseño de Kane et al. cocultiva hepatocitos primarios de rata y fibroblastos 3T3-J2 en una matriz de pocillos de microfluidos de 8 x 8 elementos. [67] Cada pocillo está separado en dos cámaras. La cámara primaria contiene hepatocitos de rata y fibroblastos 3T3-J2 y está hecha de vidrio para la adhesión de las células. Cada una de las cámaras primarias está conectada a una red de microfluidos que suministra sustrato metabólico y elimina los subproductos metabólicos. Una membrana de PDMS de 100 µm de espesor separa la cámara primaria y secundaria, lo que permite que la cámara secundaria se conecte a otra red de microfluidos que perfunde aire ambiente a 37 °C con un 10% de dióxido de carbono y produce intercambio de aire para los hepatocitos de rata. La producción de urea y proteína en estado estacionario demuestra la viabilidad de este dispositivo para su uso en estudios de toxicidad de alto rendimiento. [67]
Otro diseño de Kang et al. cocultivos de hepatocitos primarios de rata y células endoteliales . [68] Primero se crea un monocanal. Luego se plantan hepatocitos y células endoteliales en el dispositivo y se separan mediante una fina capa de Matrigel en el medio. El sustrato metabólico y los subproductos metabólicos comparten este canal para ser suministrados o eliminados. Posteriormente, se crea un canal dual y las células endoteliales y los hepatocitos tienen sus propios canales para suministrar el sustrato o eliminar el subproducto. La producción de urea y el resultado positivo en la prueba de replicación del virus de la hepatitis B (VHB) muestra su potencial para estudiar virus hepatotrópicos. [68]
Hay algunas otras aplicaciones del hígado en un chip. Lu y col. desarrolló un modelo de tumor hepático en un chip. El tumor hepático biomimético en chip basado en matriz hepática descelularizada (DLM)-gelatina metacriloil (GelMA) demostró ser un diseño adecuado para estudios antitumorales adicionales. [69] Zhou y cols. analizaron las lesiones por alcohol en los hepatocitos y la señalización y recuperación. [73]
El hígado en un chip ha demostrado su gran potencial para la investigación relacionada con el hígado. Los objetivos futuros para los dispositivos de hígado en un chip se centran en recapitular un entorno hepático más realista, incluidos reactivos en fluidos, tipos de células, extensión del tiempo de supervivencia, etc. [68]
La recreación del epitelio prostático está motivada por evidencia que sugiere que es el sitio de nucleación en las metástasis del cáncer. [74] [75] Estos sistemas sirven esencialmente como el siguiente paso en el desarrollo de células cultivadas de ratones para cultivos de células humanas bidimensionales y posteriormente tridimensionales. [76] [6] Los desarrollos de PDMS han permitido la creación de sistemas de microfluidos que ofrecen el beneficio de topografía ajustable, intercambio de gases y líquidos , así como una facilidad de observación mediante microscopía convencional. [77]
Investigadores de la Universidad de Grenoble Alpes han delineado una metodología que utiliza dicho sistema de microfluidos en el intento de construir un modelo viable de epitelio de próstata. El enfoque se centra en una configuración de microcanal cilíndrica, que imita la morfología de un conducto secretor humano, dentro del cual se encuentra el epitelio. [78] [79] Se evaluaron varios diámetros de microcanales para la promoción exitosa de cultivos celulares, y se observó que los diámetros de 150 a 400 µm fueron los más exitosos. Además, la adhesión celular se mantuvo a lo largo de esta experimentación, a pesar de la introducción de estrés físico a través de variaciones en las corrientes de microfluidos.
El objetivo de estas construcciones es facilitar la recolección de líquido prostático, además de medir las reacciones celulares a los cambios microambientales . [80] [81] Además, la próstata en un chip permite la recreación de escenarios de metástasis , lo que permite la evaluación de candidatos a fármacos y otros enfoques terapéuticos. [82] [83] La escalabilidad de este método también es atractiva para los investigadores, ya que el enfoque del molde reutilizable garantiza un bajo costo de producción. [84]
Las enfermedades cardiovasculares suelen ser causadas por cambios en la estructura y función de los pequeños vasos sanguíneos. Por ejemplo, las tasas de hipertensión autoinformadas sugieren que la tasa está aumentando, según un informe de 2003 de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición . [85] Una plataforma de microfluidos que simula la respuesta biológica de una arteria no solo podría permitir que las pruebas basadas en órganos se realicen con mayor frecuencia durante un ensayo de desarrollo de fármacos, sino que también podría brindar una comprensión integral de los mecanismos subyacentes detrás de los cambios patológicos en las arterias pequeñas y desarrollarse mejor. estrategias de tratamiento. Axel Gunther, de la Universidad de Toronto, sostiene que estos dispositivos basados en MEMS podrían ayudar en la evaluación del estado microvascular de un paciente en un entorno clínico ( medicina personalizada ). [86]
Los métodos convencionales utilizados para examinar las propiedades intrínsecas de los vasos de resistencia aislados (arteriolas y arterias pequeñas con diámetros que varían entre 30 µm y 300 µm) incluyen la técnica de miografía por presión. Sin embargo, estos métodos actualmente requieren personal capacitado manualmente y no son escalables. Una arteria en un chip podría superar varias de estas limitaciones al acomodar una arteria en una plataforma que sería escalable, económica y posiblemente automatizada en su fabricación.
Se ha desarrollado una plataforma de microfluidos basada en órganos como un laboratorio en un chip en el que se puede fijar un vaso sanguíneo frágil, lo que permite estudiar los determinantes del mal funcionamiento de las arterias de resistencia.
El microambiente arterial se caracteriza por la temperatura circundante, la presión transmural y las concentraciones luminal y abluminal del fármaco. Las múltiples entradas de un microambiente provocan una amplia gama de estímulos mecánicos o químicos en las células del músculo liso (SMC) y las células endoteliales (CE) que recubren las paredes externa y luminal del vaso, respectivamente. Las células endoteliales se encargan de liberar factores vasoconstrictivos y vasodilatadores , modificando así el tono. El tono vascular se define como el grado de constricción dentro de un vaso sanguíneo en relación con su diámetro máximo. [87] Los conceptos patógenos actualmente creen que los cambios sutiles en este microambiente tienen efectos pronunciados sobre el tono arterial y pueden alterar gravemente la resistencia vascular periférica . Los ingenieros detrás de este diseño creen que una fortaleza específica radica en su capacidad para controlar y simular influencias espaciotemporales heterogéneas que se encuentran dentro del microambiente, mientras que los protocolos de miografía, en virtud de su diseño, solo han establecido microambientes homogéneos . [86] Demostraron que al administrar fenilefrina a través de solo uno de los dos canales que proporcionaban superfusión a las paredes exteriores, el lado que daba a la droga se contraía mucho más que el lado opuesto a la droga.
La arteria en un chip está diseñada para la implantación reversible de la muestra. El dispositivo contiene una red de microcanales, un área de carga de arterias y un área de inspección de arterias separada. Hay un microcanal que se utiliza para cargar el segmento de la arteria y, cuando el pozo de carga está sellado, también se utiliza como canal de perfusión , para replicar el proceso de suministro nutritivo de sangre arterial a un lecho capilar en el tejido biológico. [88] Otro par de microcanales sirve para fijar los dos extremos del segmento arterial. Finalmente, el último par de microcanales se utiliza para proporcionar velocidades de flujo de superfusión, con el fin de mantener la actividad fisiológica y metabólica del órgano mediante la entrega de un medio sustentador constante sobre la pared abluminal. Un calentador termoeléctrico y una termoresistencia están conectados al chip y mantienen temperaturas fisiológicas en el área de inspección de las arterias.
El protocolo de carga y fijación de la muestra de tejido en la zona de inspección ayuda a comprender cómo este enfoque reconoce las funciones de todos los órganos. Después de sumergir el segmento de tejido en el pozo de carga, el proceso de carga es impulsado por una jeringa que extrae un flujo constante de solución tampón en el extremo más alejado del canal de carga. Esto provoca el transporte de la arteria hacia su posición dedicada. Esto se hace con fijación cerrada y líneas de entrada/salida de superfusión. Después de detener la bomba , se aplica una presión subatmosférica a través de uno de los canales de fijación. Luego, después de sellar el pozo de carga, el segundo canal de fijación se somete a una presión subatmosférica. Ahora la arteria está situada simétricamente en la zona de inspección y el segmento siente la presión transmural. Los canales restantes se abren y la perfusión y superfusión constantes se ajustan utilizando bombas de jeringa separadas. [86]
Se han aplicado vasos en chips para estudiar muchos procesos patológicos. Por ejemplo, Alireza Mashaghi y sus compañeros de trabajo desarrollaron un modelo para estudiar el síndrome hemorrágico viral, que implica la pérdida de integridad vascular inducida por virus. El modelo se utilizó para estudiar la enfermedad por el virus del Ébola y los medicamentos contra el Ébola. [89] En 2021, el enfoque se adaptó para modelar la fiebre de Lassa y mostrar los efectos terapéuticos del péptido FX-06 para la enfermedad por el virus de Lassa. [90]
La piel humana es la primera línea de defensa contra muchos patógenos y puede estar sujeta a una variedad de enfermedades y problemas, como cánceres e inflamación. Como tal, las aplicaciones de piel en un chip (SoC) incluyen pruebas de productos farmacéuticos y cosméticos tópicos, el estudio de la patología de las enfermedades de la piel y la inflamación, [91] y la "creación de ensayos celulares automatizados no invasivos " para probar la presencia de antígenos o anticuerpos que podrían denotar la presencia de un patógeno. [92] A pesar de la amplia variedad de aplicaciones potenciales, se ha realizado relativamente poca investigación para desarrollar una piel en un chip en comparación con muchos otros órganos en chips, como los pulmones y los riñones. [93] Problemas como el desprendimiento de la estructura de colágeno de los microcanales, [93] diferenciación celular incompleta, [94] y el uso predominante de poli(dimetilsiloxano) (PDMS) para la fabricación de dispositivos, que se ha demostrado que filtra sustancias químicas en muestras biológicas y no se puede producir en masa [95] obstaculizando la estandarización de una plataforma. Una dificultad adicional es la variabilidad del andamio de cultivo celular, o la sustancia base en la que se cultivan las células, que se utiliza en los dispositivos de piel en chip. En el cuerpo humano, esta sustancia se conoce como matriz extracelular.
La matriz extracelular (ECM) está compuesta principalmente de colágeno, y se han probado varios andamios a base de colágeno en modelos SoC. El colágeno tiende a desprenderse de la columna vertebral de microfluidos durante el cultivo debido a la contracción de los fibroblastos . Un estudio intentó abordar este problema comparando las cualidades de los andamios de colágeno de tres fuentes animales diferentes: piel de cerdo, cola de rata y patas de pato. [93] Otros estudios también enfrentaron problemas de desprendimiento debido a la contracción, lo que puede ser problemático considerando que el proceso de diferenciación completa de la piel puede tardar hasta varias semanas. [93] Los problemas de contracción se han evitado reemplazando la estructura de colágeno con una matriz dérmica a base de fibrina , que no se contraía. [95] También se informó una mayor diferenciación y formación de capas celulares en el cultivo de microfluidos en comparación con el cultivo estático tradicional, lo que coincide con hallazgos anteriores de interacciones mejoradas entre células y entre células y matrices debido a la perfusión dinámica, o una mayor permeación a través de los espacios intersticiales debido a la presión del flujo continuo del medio. [8] [96] Se cree que esta diferenciación y crecimiento mejorados son en parte producto del esfuerzo cortante creado por el gradiente de presión a lo largo de un microcanal debido al flujo de fluido, [97] que también puede mejorar el suministro de nutrientes a las células que no están directamente adyacentes a la médium . En los cultivos estáticos, utilizados en los equivalentes tradicionales de la piel, las células reciben nutrientes en el medio sólo a través de la difusión, mientras que la perfusión dinámica puede mejorar el flujo de nutrientes a través de los espacios intersticiales o espacios entre las células. [97] También se ha demostrado que esta perfusión mejora la formación de uniones estrechas del estrato córneo , la capa exterior resistente de la epidermis, que es la principal barrera para la penetración de la capa superficial de la piel. [98]
La perfusión dinámica también puede mejorar la viabilidad celular, como se demostró al colocar un equivalente cutáneo comercial en una plataforma de microfluidos que extendió la vida útil esperada en varias semanas. [99] Este primer estudio también demostró la importancia de los folículos pilosos en modelos equivalentes de piel. Los folículos pilosos son la ruta principal hacia la capa subcutánea para las cremas tópicas y otras sustancias que se aplican a la superficie de la piel, una característica que los estudios más recientes a menudo no han tenido en cuenta. [99]
Un estudio desarrolló un SoC que consta de tres capas, la epidermis , la dermis y la capa endotelial , separadas por membranas porosas, para estudiar el edema , la hinchazón debido a la acumulación de líquido extracelular, una respuesta común a una infección o lesión y un paso esencial para la reparación celular. Se demostró que la aplicación previa de Dex, una crema con esteroides con propiedades antiinflamatorias, redujo esta hinchazón en el SoC. [91]
El endometrio ha sido modelado por su papel en la implantación y otras etapas del embarazo . [100]
Los investigadores están trabajando para construir un sistema de cultivo de células de microfluidos 3D multicanal que comparta los microambientes en los que se cultivan agregados celulares 3D para imitar múltiples órganos del cuerpo. [101] Hoy en día, la mayoría de los modelos de órgano en un chip solo cultivan un tipo de célula, por lo que, aunque pueden ser modelos válidos para estudiar funciones de órganos completos, no se verifica el efecto sistémico de un fármaco en el cuerpo humano.
En particular, se desarrolló un análogo de cultivo celular integrado (μCCA) que incluía células pulmonares, hígado que metaboliza fármacos y células grasas . Las células se unieron en una red fluídica 2D con un medio de cultivo que circulaba como sustituto de la sangre, proporcionando así de manera eficiente un sistema de transporte de suministro de nutrientes y, al mismo tiempo, eliminando los desechos de las células. [102] "El desarrollo de µCCA sentó las bases para un modelo farmacocinético in vitro realista y proporcionó un sistema biomimético integrado para cultivar múltiples tipos de células con alta fidelidad a situaciones in vivo", afirma C. Zhang et al. Han desarrollado un microfluido humano en un chip, cultivando cuatro tipos de células diferentes para imitar cuatro órganos humanos: hígado, pulmón, riñón y grasa. [103] Se centraron en desarrollar un medio de cultivo estándar sin suero que fuera valioso para todos los tipos de células incluidos en el dispositivo. Los medios estándar optimizados generalmente están dirigidos a un tipo de célula específico, mientras que un ser humano en un chip evidentemente requerirá un medio común (CM). De hecho, afirman haber identificado un CM de cultivo celular que, cuando se usa para perfundir todos los cultivos celulares en el dispositivo de microfluidos, mantiene los niveles funcionales de las células. Aumentar la sensibilidad de las células cultivadas in vitro garantiza la validez del dispositivo, o que cualquier fármaco inyectado en los microcanales estimulará una reacción fisiológica y metabólica idéntica en las células de muestra que en órganos completos en humanos.
Se diseñó y evaluó un diseño humano en un chip que permite ajustar el transporte de microfluidos a múltiples tejidos utilizando un único actuador fluídico para modelar la hiperglucemia prediabética utilizando tejidos hepáticos y pancreáticos. [104]
Con un desarrollo más amplio de este tipo de chips, las compañías farmacéuticas podrán potencialmente medir los efectos directos de la reacción de un órgano sobre otro. Por ejemplo, se examinaría la entrega de sustancias bioquímicas para confirmar que, aunque pueda beneficiar a un tipo de célula, no comprometa las funciones de otras. Probablemente ya sea posible imprimir estos órganos con impresoras 3D, pero el coste es demasiado elevado. El diseño de dispositivos biomiméticos de cuerpo entero aborda una importante reserva que las empresas farmacéuticas tienen respecto de los órganos en chips, a saber, el aislamiento de órganos. [ cita necesaria ] A medida que estos dispositivos se vuelven cada vez más accesibles, la complejidad del diseño aumenta exponencialmente. Los sistemas pronto tendrán que proporcionar simultáneamente perturbaciones mecánicas y flujo de fluido a través de un sistema circulatorio . "Cualquier cosa que requiera control dinámico en lugar de sólo control estático es un desafío", afirma Takayama de la Universidad de Michigan . [105] Este desafío ha sido abordado parcialmente por el grupo de ingeniería de tejidos Linda Griffith del MIT. Se desarrolló un complejo de múltiples órganos en un chip para tener 4, 7 o 10 órganos interconectados mediante control fluídico. [106] El sistema es capaz de mantener la función de estos órganos durante semanas.
En la fase inicial del desarrollo de fármacos, los modelos animales eran la única forma de obtener datos in vivo que pudieran predecir las respuestas farmacocinéticas humanas. Sin embargo, los experimentos con animales son largos, costosos y controvertidos. Por ejemplo, los modelos animales suelen ser sometidos a técnicas mecánicas o químicas que simulan lesiones humanas. También existen preocupaciones con respecto a la validez de dichos modelos animales, debido a la deficiencia en la extrapolación entre especies. [107] Además, los modelos animales ofrecen un control muy limitado de las variables individuales y puede resultar engorroso recopilar información específica.
Por lo tanto, la imitación de las respuestas fisiológicas de un ser humano en un modelo in vitro debe ser más asequible y debe ofrecer control del nivel celular en experimentos biológicos: los sistemas de microfluidos biomiméticos podrían reemplazar las pruebas con animales . El desarrollo de biochips basados en MEMS que reproducen respuestas patológicas complejas a nivel de órganos podría revolucionar muchos campos, incluida la toxicología y el proceso de desarrollo de productos farmacéuticos y cosméticos que dependen de pruebas con animales y ensayos clínicos . [108]
Recientemente, se han desarrollado sistemas de perfusión in vitro de base fisiológica para proporcionar un entorno de cultivo celular cercano al entorno celular in vivo. Unas nuevas plataformas de prueba basadas en sistemas de perfusión multicompartimentales han despertado un notable interés en farmacología y toxicología. Su objetivo es proporcionar un entorno de cultivo celular cercano a la situación in vivo para reproducir de forma más fiable los mecanismos in vivo o procesos ADME que implican su absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Los sistemas perfundidos in vitro combinados con modelos cinéticos son herramientas prometedoras para estudiar in vitro los diferentes procesos implicados en la toxicocinética de los xenobióticos.
Esfuerzos realizados hacia el desarrollo de sistemas de cultivo celular microfabricados que tienen como objetivo crear modelos que repliquen aspectos del cuerpo humano lo más fielmente posible y brinden ejemplos que demuestren su uso potencial en el desarrollo de fármacos, como la identificación de interacciones sinérgicas entre fármacos y la simulación de múltiples -interacciones metabólicas de órganos. Los dispositivos multicompartimentales basados en microfluidos, en particular aquellos que son representaciones físicas de modelos farmacocinéticos de base fisiológica ( PBPK ) que representan la transferencia de masa de compuestos en modelos compartimentales del cuerpo de los mamíferos, pueden contribuir a mejorar el proceso de desarrollo de fármacos. Algunas tecnologías emergentes tienen la capacidad de medir múltiples procesos biológicos en un cocultivo de tipos de células mixtas, células de diferentes partes del cuerpo, lo que se sugiere para proporcionar más similitud con los modelos in Vivo. [109]
Los modelos matemáticos farmacocinéticos (PK) tienen como objetivo estimar los perfiles de concentración-tiempo dentro de cada órgano en función de la dosis inicial del fármaco. Estos modelos matemáticos pueden ser relativamente simples y tratar el cuerpo como un compartimento único en el que la distribución del fármaco alcanza un rápido equilibrio después de la administración. Los modelos matemáticos pueden ser muy precisos cuando se conocen todos los parámetros involucrados. Los modelos que combinan modelos PK o PBPK con modelos PD pueden predecir los efectos farmacológicos dependientes del tiempo de un fármaco. Hoy en día podemos predecir con modelos PBPK la PK de casi cualquier sustancia química en humanos, casi desde los primeros principios. Estos modelos pueden ser muy simples, como los modelos estadísticos dosis-respuesta, o sofisticados y basados en la biología de sistemas, según el objetivo que se persiga y los datos disponibles. Todo lo que necesitamos para esos modelos son buenos valores de parámetros para la molécula de interés.
Los sistemas de cultivo de células microfluídicas , como los análogos de cultivo de microcélulas (μCCA), podrían usarse junto con los modelos PBPK. Estos dispositivos μCCA reducidos, denominados también dispositivos de cuerpo en un chip, pueden simular interacciones de múltiples tejidos en condiciones de flujo de fluido casi fisiológicas y con proporciones realistas de tamaño de tejido a tejido. Los datos obtenidos con estos sistemas pueden usarse para probar y refinar hipótesis mecanicistas. Los dispositivos de microfabricación también nos permiten diseñarlos a medida y escalar correctamente los compartimentos de los órganos entre sí.
Debido a que el dispositivo se puede utilizar tanto con células animales como humanas, puede facilitar la extrapolación entre especies. Utilizados junto con modelos PBPK, los dispositivos permiten una estimación de concentraciones efectivas que pueden usarse para estudios con modelos animales o predecir la respuesta humana. En el desarrollo de dispositivos multicompartimentales, se pueden utilizar representaciones del cuerpo humano, como las de los modelos PBPK usados, para guiar el diseño del dispositivo con respecto a la disposición de las cámaras y las conexiones de los canales fluídicos para aumentar el proceso de desarrollo de fármacos, lo que resulta en un mayor éxito en ensayos clínicos.
{{cite book}}: Mantenimiento CS1: falta el editor de la ubicación ( enlace )