El colágeno IV (ColIV o Col4) es un tipo de colágeno que se encuentra principalmente en la lámina basal . El dominio C4 del colágeno IV en el extremo C no se elimina en el procesamiento postraduccional y las fibras se unen cabeza a cabeza, en lugar de hacerlo en paralelo. Además, el colágeno IV carece de la glicina regular en uno de cada tres residuos necesarios para la hélice de colágeno apretada . Esto hace que la disposición general sea más descuidada y con torceduras. Estas dos características hacen que el colágeno se forme en una lámina, la forma de la lámina basal. El uso más común es el colágeno IV, a diferencia de la terminología más antigua de "colágeno tipo IV". [ cita necesaria ] El colágeno IV existe en todos los filos de metazoos , para quienes sirvieron como un trampolín evolutivo hacia la multicelularidad . [1]
Hay seis genes humanos asociados con él: [2]
El colágeno tipo IV es un tipo de colágeno que se encarga de proporcionar un andamio para la estabilidad y el ensamblaje. También se encuentra predominantemente en las membranas basales extracelulares. [3] Ayuda en la adhesión , migración , supervivencia , expansión y diferenciación celular . [4]
Para empezar, este tipo de colágeno se sintetiza mediante el ensamblaje de un trímero específico, cuando los tres dominios NC1 inician interacciones moleculares entre las tres cadenas α. La trimerización del protómero procede entonces desde el extremo carboxi para producir el protómero completamente ensamblado . El siguiente paso en el ensamblaje es la dimerización del colágeno IV. Dos protómeros de colágeno IV se asocian a través del trímero NC1 carboxi terminal para formar el hexámero NC1. Estas interacciones forman el núcleo de la estructura de colágeno tipo IV. El andamio evoluciona hacia una superestructura de colágeno IV mediante conexiones laterales y de "extremo a extremo" entre los protómeros de colágeno IV. Entonces se forma la molécula de colágeno. Por último, las moléculas de colágeno tipo IV se unen para formar una red proteica compleja. [3]
En resumen, el proceso de síntesis de colágeno ocurre principalmente en las células de los fibroblastos que son células especializadas con la función principal de sintetizar colágeno. La síntesis de colágeno se produce tanto a nivel intracelular como extracelular. [5] Sin embargo, cuando se analiza específicamente el colágeno tipo IV, se sintetiza principalmente de forma extracelular.
El dominio C4 en el extremo C no se elimina en el proceso postraduccional y, como resultado, la estructura de las fibras está unida en un formato "cabeza a cabeza" en lugar de de forma paralela. [3] También carece de una glicina en cada tercer residuo de aminoácido que es responsable de la hélice de colágeno apretada, como resultado será más flexible y retorcido que otros tipos de colágeno. [3]
El colágeno más común es el colágeno tipo I, que constituye el 90% de todo el colágeno. Se encuentra en todas las capas dérmicas en altas proporciones, mientras que el colágeno tipo IV sólo se encuentra en la membrana basal de la unión epidérmica. [6] A pesar de sus diferencias en los puntos en común, ambos se alteran fuertemente durante el envejecimiento o la progresión del cáncer. [ cita necesaria ]
Dependiendo de factores genéticos y no genéticos, incluidas alteraciones en la expresión genética, variaciones de empalme, modificaciones postraduccionales y el ensamblaje específico de cadenas α particulares, diferentes órganos pueden verse afectados durante su desarrollo y en la vida adulta. [2]
El colágeno IV ha sido el foco de una extensa investigación que abarca desde perspectivas bioquímicas hasta patología y trastornos genéticos. Este es el único tipo de colágeno codificado por seis genes diferentes. Las seis cadenas α del colágeno IV pueden reconocerse entre sí con una especificidad increíble y se ensamblarán en heterotrímeros únicos . Después de la secreción en la membrana extracelular, estas moléculas interactuarán aún más para formar organizaciones moleculares superiores. Éstas, junto con otras proteínas, formarán membranas basales únicas en formas específicas de cada tejido. A través de interacciones con receptores celulares específicos como las integrinas , las redes de colágeno IV de la membrana basal no solo brindan soporte estructural a las células y tejidos, sino que también afectan la tasa biológica durante y después del desarrollo. Nuevos descubrimientos siguen desentrañando información sobre mutaciones genéticas, biosíntesis, ensamblaje molecular y formación de redes de colágeno tipo IV, y esto aumenta la comprensión del papel fundamental de este colágeno en la salud y la enfermedad. [2]
Se cree que la subunidad alfa-3 (COL4A3) del colágeno IV es el antígeno implicado en el síndrome de Goodpasture , en el que el sistema inmunológico ataca las membranas basales de los glomérulos y los alvéolos cuando el sitio antigénico de la subunidad alfa-3 deja de ser secuestrado debido a exposiciones ambientales.
El síndrome de Goodpasture cursa con síndrome nefrítico y hemoptisis . La evaluación microscópica del tejido renal biopsiado revelará depósitos lineales de inmunoglobulina G mediante inmunofluorescencia . Esto ocurre clásicamente en varones adultos jóvenes.
"Las mutaciones en los genes [COL4A5] que codifican el colágeno IV provocan el síndrome de Alport" . Esto causará adelgazamiento y división de la membrana basal glomerular . Se presentará como hematuria aislada , pérdida auditiva neurosensorial y alteraciones oculares y se transmite genéticamente, generalmente ligada al cromosoma X , aunque existen formas autosómicas más raras.
La fibrosis hepática y la cirrosis están asociadas con el depósito de colágeno IV en el hígado. Las concentraciones séricas de colágeno IV se correlacionan con los niveles de colágeno IV en el tejido hepático en sujetos con enfermedad hepática alcohólica y hepatitis C y disminuyen después de una terapia exitosa. [7] [8]
Las mutaciones en los exones 24 y 25 de COL4A1 están asociadas con HANAC ( angiopatía hereditaria autosómica dominante con nefropatía , aneurismas y calambres musculares ). [9] También se ha confirmado que se producen mutaciones en el gen COL4A1 en algunos pacientes con porencefalia y esquizencefalia . [10] [11]
En humanos, se encontró que una nueva mutación del gen COL4A1 que codifica el colágeno tipo IV está asociada con cataratas congénitas autosómicas dominantes en una familia china. Esta mutación no se encontró en miembros de la familia no afectados ni en 200 controles no relacionados. En este estudio, el análisis de secuencia confirmó que el residuo de aminoácido Gly782 estaba altamente conservado. [12] Este informe de una nueva mutación en el gen COL4A1 es el primer informe de una catarata congénita autosómica dominante no sindrómica que destaca un papel importante del colágeno tipo IV en las propiedades fisiológicas y ópticas del cristalino. [12]
El colágeno tipo IV es un componente principal de las membranas basales de varios tejidos (incluidas las arterias). [13]
Durante la última década, los estudios han encontrado repetidamente polimorfismos de un solo nucleótido ubicados en los genes del colágeno (COL) 4A1 y COL4A2 asociados con enfermedades cardiovasculares , y el locus 13q34 que alberga estos genes es uno de los 160 loci de riesgo significativos en todo el genoma para la enfermedad. arteriopatía coronaria. COL4A1 y COL4A2 codifican las cadenas α1 y α2 del colágeno tipo IV. Este es un componente importante de las membranas basales en varios tejidos, incluidas las arterias. Hay informes clínicos que vinculan 13q34 con la enfermedad de las arterias coronarias , la aterosclerosis y el endurecimiento de las arterias a partir de estudios experimentales basados en células y tejidos vasculares. [13]
Además, en el campo cardiovascular, las regiones COL4A1 y COL4A2 en el cromosoma 13q34 son un locus altamente replicado para la enfermedad de las arterias coronarias. En una pared normal de arterias, el colágeno tipo IV actúa para inhibir la proliferación de células del músculo liso. En consecuencia, se demostró que la expresión proteica del colágeno tipo IV en células del músculo liso vascular humano está regulada tanto por la proteína SMAD3 como por la estimulación del ARNm mediada por TGFβ. [14] En total, se concluyó que la patogénesis de la enfermedad de las arterias coronarias puede estar regulada por los genes COL4A1 y COL4A2. [14]
Este tipo de colágeno puede provocar un aumento de células de cáncer de páncreas y es capaz de inhibir la apoptosis mediante un bucle autocrino . [4]
Este bucle autocrino proporciona señales de supervivencia celular esenciales a las células del cáncer de páncreas. [4]
El colágeno tipo IV se expresa cerca de las células cancerosas in vivo , formando estructuras similares a membranas basales en la superficie de las células cancerosas que se colocalizan con los receptores de integrina . La interacción entre el colágeno tipo IV producido por la célula cancerosa y las integrinas en la superficie de las células cancerosas es importante para el crecimiento continuo de las células cancerosas, el mantenimiento de un fenotipo migratorio y para evitar la apoptosis. [4]
El escorbuto es una deficiencia nutricional de vitamina C soluble en agua o ácido ascórbico. Es poco común en el mundo en desarrollo y se observa principalmente en bebés, ancianos y alcohólicos, todos los cuales pueden tener una ingesta nutricional inadecuada y desnutrición. [5]
Los pacientes pueden presentar fatiga general, debilidad, mala cicatrización de heridas, anemia y enfermedad de las encías. Clínicamente, uno de los primeros signos de escorbuto ocurre en la piel y se manifiesta como una hemorragia perifolicular donde los folículos de la piel están obstruidos con queratina . Estas áreas aparecen como puntos parecidos a hematomas alrededor de los folículos pilosos. También puede haber pelos frágiles dispuestos en forma de sacacorchos. [5]
La falta de ácido ascórbico conduce a la hipermetilación del ADN epigenético e inhibe la transcripción de varios tipos de colágeno que se encuentran en la piel, los vasos sanguíneos y los tejidos. [15]
El colágeno , el principal componente estructural de casi todos los tejidos de los mamíferos, sufre una extensa remodelación proteolítica durante los estados de desarrollo y una variedad de enfermedades potencialmente mortales como el cáncer, el infarto de miocardio y la fibrosis. Si bien el colágeno degradado podría ser un marcador importante de daño tisular, es difícil detectarlo y detectarlo con herramientas convencionales. Como resultado, un péptido de hibridación de colágeno se hibrida específicamente con las cadenas de colágeno desplegadas y degradadas, se puede utilizar para obtener imágenes del colágeno degradado e informar sobre la actividad de remodelación tisular en varios tejidos. [dieciséis]
Marcado con 5-carboxifluoresceína y biotina, el péptido hibridador de colágeno puede permitir la localización y cuantificación directa de la degradación del colágeno en tejidos aislados dentro de estados patológicos que van desde osteoartritis e infarto de miocardio hasta glomerulonefritis y fibrosis pulmonar , así como en tejidos normales durante programas de desarrollo asociados. con formación de hueso embrionario y envejecimiento de la piel. [dieciséis]
La correlación general entre el nivel de remodelación del colágeno y la cantidad de colágeno desnaturalizado en el tejido muestra que las sondas peptídicas de hibridación de colágeno se pueden utilizar en todas las especies y tipos de colágeno (incluido el colágeno tipo IV), lo que proporciona una herramienta versátil no solo para la patología y el desarrollo. investigación en biología, pero también diagnóstico de enfermedades mediante histología. [dieciséis]
También se ha informado de una encefalopatía autosómica recesiva asociada con mutaciones en este gen. [17]
En la nefropatía diabética se produce un aumento del depósito glomerular y mesangial de colágeno IV y el aumento de los niveles urinarios se asocia con la extensión de la lesión renal. [18]
