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mucina-16

La mucina-16 (MUC-16), también conocida como marcador tumoral CA125 relacionado con el cáncer de ovario, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MUC16 . [3] [4] [5] MUC-16 es un miembro de las glicoproteínas de la familia de las mucinas . [6] MUC-16 ha encontrado aplicación como marcador tumoral o biomarcador que puede estar elevado en la sangre de algunos pacientes con tipos específicos de cáncer , más notablemente cáncer de ovario , u otras afecciones benignas. [7] [8]

Estructura

La mucina 16 es una mucina asociada a membrana que posee un único dominio transmembrana . [9] Una propiedad única de MUC16 es su gran tamaño. MUC16 es más del doble de largo que MUC1 y MUC4 y contiene alrededor de 22.000 aminoácidos , lo que la convierte en la mucina asociada a membrana más grande. [10]

MUC16 se compone de tres dominios diferentes: [11]

Los dominios de repetición N-terminal y en tándem son completamente extracelulares y altamente O-glicosilados . Todas las mucinas contienen un dominio repetido en tándem que tiene secuencias de aminoácidos repetidas con alto contenido de serina , treonina y prolina . [12] El dominio C-terminal contiene múltiples módulos SEA extracelulares ( proteína de esperma de erizo de mar, enteroquinasa y sonrisa ) , [13] un dominio transmembrana y una cola citoplasmática . [11] La región extracelular de MUC16 se puede liberar de la superficie celular mediante escisión proteolítica . [14] Se cree que MUC16 se escinde en un sitio de los módulos SEA. [15]

Función

MUC16 es un componente de la superficie ocular (incluidas la córnea y la conjuntiva ), el tracto respiratorio y los epitelios del tracto reproductivo femenino . Dado que MUC16 está altamente glicosilado , crea un ambiente hidrófilo que actúa como una barrera lubricante contra partículas extrañas y agentes infecciosos en la membrana apical de las células epiteliales. [16] Además, se ha demostrado que la cola citoplasmática de MUC16 interactúa con el citoesqueleto uniéndose a miembros de la familia de proteínas ERM . [17] Se ha demostrado que la expresión de la mucina 16 está alterada en el ojo seco , la fibrosis quística y varios tipos de cáncer. [18]

Papel en el cáncer

Metástasis tumoral iniciada por interacciones entre MUC16 y mesotelina .

Se ha demostrado que MUC16 (CA-125) desempeña un papel en el avance de la tumorigénesis y la proliferación tumoral mediante varios mecanismos diferentes.

Como biomarcador

Se ha propuesto que las pruebas de los niveles sanguíneos de CA-125 son útiles en el tratamiento del cáncer de ovario . Si bien la prueba puede brindar información útil para mujeres que ya tienen cáncer de ovario, la prueba de CA-125 no ha resultado útil como método de detección debido a la correlación incierta entre los niveles de CA-125 y el cáncer. [19] Además del cáncer de ovario, el CA-125 puede estar elevado en pacientes que tienen afecciones como cáncer de endometrio, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer gastrointestinal. También puede aumentar en mujeres embarazadas. Debido a la amplia variedad de condiciones que pueden aumentar los niveles séricos, CA-125 no se usa para detectar cáncer, pero a menudo se usa para monitorear las respuestas a la quimioterapia, las recaídas y la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer de ovario. [20]

Invasión metastásica

Interacción de MUC16 (CA125) y mesotelina [21]

También se cree que MUC16 participa en interacciones entre células que permiten la metástasis de células tumorales. Esto está respaldado por evidencia que muestra que MUC16 se une selectivamente a la mesotelina , una glicoproteína normalmente expresada por las células mesoteliales del peritoneo (el revestimiento de la cavidad abdominal). [22] Se cree que las interacciones entre MUC16 y mesotelina proporcionan el primer paso en la invasión de células tumorales del peritoneo. [23] La región (residuos 296–359) que consta de 64 aminoácidos en el extremo N de la mesotelina de la superficie celular se ha establecido experimentalmente como el dominio de unión funcional (llamado IAB) para MUC16/CA125. [21] Una inmunoadhesina (HN125) que consta del dominio IAB de mesotelina y la porción Fc humana tiene la capacidad de alterar la adhesión de células cancerosas heterotípicas mediada por la interacción MUC16-mesotelina. [24]

También se ha descubierto que la mesotelina se expresa en varios tipos de cánceres, incluidos el mesotelioma , el cáncer de ovario y el carcinoma de células escamosas . [25] Dado que la mesotelina también se expresa en células tumorales, MUC16 y las interacciones mesoteliales pueden ayudar a reunir otras células tumorales en la ubicación de una metástasis, aumentando así el tamaño de la metástasis. [23]

motilidad inducida

La evidencia sugiere que la expresión de la cola citoplasmática de MUC16 permite que las células tumorales crezcan, promueve la motilidad celular y puede facilitar la invasión. Esto parece deberse a la capacidad del dominio C-terminal de MUC16 para facilitar la señalización que conduce a una disminución en la expresión de E-cadherina y un aumento de la expresión de N-cadherina y vimentina , que son patrones de expresión consistentes con epitelio- transición mesenquimatosa . [26]

Resistencia a la quimioterapia

MUC16 también puede desempeñar un papel en la reducción de la sensibilidad de las células cancerosas a la terapia farmacológica. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresión de MUC16 protege a las células de los efectos de fármacos genotóxicos , como el cisplatino . [27]

Descubrimiento

CA-125 se detectó inicialmente utilizando el anticuerpo monoclonal murino denominado OC125. Robert Bast , Robert Knapp y su equipo de investigación aislaron por primera vez este anticuerpo monoclonal en 1981. [28] La proteína recibió el nombre de "antígeno canceroso 125" porque el OC125 era el anticuerpo número 125 producido contra la línea celular de cáncer de ovario que se estaba estudiando. [29]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000181143 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "MUC16 - Mucina-16 - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína MUC16". www.uniprot.org . Consultado el 15 de junio de 2022 .
  4. ^ Yin BW, Lloyd KO (julio de 2001). "Clonación molecular del antígeno de cáncer de ovario CA125: identificación como una nueva mucina, MUC16". La Revista de Química Biológica . 276 (29): 27371–5. doi : 10.1074/jbc.M103554200 . PMID  11369781.
  5. ^ Yin BW, Dnistrian A, Lloyd KO (abril de 2002). "El antígeno CA125 del cáncer de ovario está codificado por el gen de la mucina MUC16". Revista Internacional de Cáncer . 98 (5): 737–40. doi :10.1002/ijc.10250. PMID  11920644. S2CID  39365316.
  6. ^ Duraisamy S, Ramasamy S, Kharbanda S, Kufe D (mayo de 2006). "Evolución distinta de las mucinas transmembrana asociadas al carcinoma humano, MUC1, MUC4 Y MUC16". Gen.​ 373 : 28–34. doi :10.1016/j.gene.2005.12.021. PMID  16500040.
  7. ^ "Prueba CA 125". Clínica Mayo . Consultado el 3 de enero de 2022 .
  8. ^ Bast RC, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB (1998). "CA 125: el pasado y el futuro". La Revista Internacional de Marcadores Biológicos . 13 (4): 179–87. doi :10.1177/172460089801300402. PMID  10228898. S2CID  46589946.
  9. ^ Gipson IK (octubre de 2007). "La superficie ocular: el desafío de habilitar y proteger la visión: la conferencia de Friedenwald". Oftalmología de investigación y ciencias visuales . 48 (10): 4390, 4391–8. doi :10.1167/iovs.07-0770. PMC 2886589 . PMID  17898256. 
  10. ^ Gniewek P, Kolinski A (enero de 2012). "Modelado grueso de las propiedades de barrera mucosa". Revista Biofísica . 102 (2): 195-200. Código Bib : 2012BpJ...102..195G. doi :10.1016/j.bpj.2011.11.4010. PMC 3260744 . PMID  22339855. 
  11. ^ ab O'Brien TJ, Beard JB, Underwood LJ, Dennis RA, Santin AD, York L (noviembre-diciembre de 2001). "El gen CA 125: una superestructura extracelular dominada por secuencias repetidas". Biología tumoral . 22 (6): 348–66. doi :10.1159/000050638. PMID  11786729. S2CID  20219942.
  12. ^ Hollingsworth MA, Swanson BJ (enero de 2004). "Mucinas en el cáncer: protección y control de la superficie celular". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 4 (1): 45–60. doi : 10.1038/nrc1251 . PMID  14681689. S2CID  23171728.
  13. ^ Kufe DW (diciembre de 2009). "Mucinas en el cáncer: función, pronóstico y terapia". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 9 (12): 874–85. doi :10.1038/nrc2761. PMC 2951677 . PMID  19935676. 
  14. ^ Goodell CA, Belisle JA, Gubbels JA, Migneault M, Rancourt C, Connor J, Kunnimalaiyaan M, Kravitz R, Tucker W, Zwick M, Patankar MS (2009). "Caracterización del marcador tumoral muc16 (ca125) expresado por líneas celulares de tumor de ovario murino e identificación de un panel de anticuerpos monoclonales de reacción cruzada". Revista de investigación ovárica . 2 (1): 8. doi : 10.1186/1757-2215-2-8 . PMC 2708168 . PMID  19538730. 
  15. ^ Palmai-Pallag T, Khodabukus N, Kinarsky L, Leir SH, Sherman S, Hollingsworth MA, Harris A (junio de 2005). "El papel del módulo SEA (proteína de esperma de erizo de mar, enteroquinasa y agrina) en la escisión de mucinas unidas a membranas". El Diario FEBS . 272 (11): 2901–11. doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04711.x . PMID  15943821. S2CID  25637234.
  16. ^ Pérez BH, Gipson IK (noviembre de 2008). "Centrarse en las moléculas: mucina humana MUC16". Investigación ocular experimental . 87 (5): 400–1. doi :10.1016/j.exer.2007.12.008. PMC 2586928 . PMID  18289532. 
  17. ^ Blalock TD, Spurr-Michaud SJ, Tisdale AS, Heimer SR, Gilmore MS, Ramesh V, Gipson IK (octubre de 2007). "Funciones de MUC16 en las células epiteliales de la córnea". Oftalmología de investigación y ciencias visuales . 48 (10): 4509–18. doi :10.1167/iovs.07-0430. PMID  17898272.
  18. ^ Bafna S, Kaur S, Batra SK (mayo de 2010). "Mucinas unidas a membranas: la base mecanicista de las alteraciones en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas". Oncogén . 29 (20): 2893–904. doi :10.1038/onc.2010.87. PMC 2879972 . PMID  20348949. 
  19. ^ "¿Se puede detectar temprano el cáncer de ovario?". Sociedad Americana del Cáncer. 11 de abril de 2018.
  20. ^ Hu M, Lan Y, Lu A, Ma X, Zhang L (2019). "Biomarcadores basados ​​en glicanos para el diagnóstico de cánceres y otras enfermedades: pasado, presente y futuro". Progresos en biología molecular y ciencia traslacional . 162 : 241–252. doi :10.1016/bs.pmbts.2018.12.002. ISBN 9780128177389. PMID  30905444. S2CID  85498373.
  21. ^ ab Kaneko O, Gong L, Zhang J, Hansen JK, Hassan R, Lee B, Ho M (febrero de 2009). "Un dominio de unión a mesotelina para CA125/MUC16". La Revista de Química Biológica . 284 (6): 3739–49. doi : 10.1074/jbc.M806776200 . PMC 2635045 . PMID  19075018. 
  22. ^ Rump A, Morikawa Y, Tanaka M, Minami S, Umesaki N, Takeuchi M, Miyajima A (marzo de 2004). "La unión del antígeno CA125 / MUC16 del cáncer de ovario a la mesotelina media la adhesión celular". La Revista de Química Biológica . 279 (10): 9190–8. doi : 10.1074/jbc.M312372200 . PMID  14676194.
  23. ^ ab Gubbels JA, Belisle J, Onda M, Rancourt C, Migneault M, Ho M, Bera TK, Connor J, Sathyanarayana BK, Lee B, Pastan I, Patankar MS (octubre de 2006). "La unión de mesotelina-MUC16 es una interacción dependiente de N-glucano de alta afinidad que facilita la metástasis peritoneal de tumores de ovario". Cáncer molecular . 5 (1): 50. doi : 10.1186/1476-4598-5-50 . PMC 1635730 . PMID  17067392. 
  24. ^ Xiang X, Feng M, Felder M, Connor JP, Man YG, Patankar MS, Ho M (2011). "HN125: una nueva inmunoadhesina dirigida a MUC16 con potencial para la terapia contra el cáncer". Revista de Cáncer . 2 : 280–91. doi :10.7150/jca.2.280. PMC 3100680 . PMID  21611109. 
  25. ^ Chang K, Pastan I (enero de 1996). "Clonación molecular de mesotelina, un antígeno de diferenciación presente en mesotelio, mesoteliomas y cánceres de ovario". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (1): 136–40. Código bibliográfico : 1996PNAS...93..136C. doi : 10.1073/pnas.93.1.136 . PMC 40193 . PMID  8552591. 
  26. ^ Thériault C, Pinard M, Comamala M, Migneault M, Beaudin J, Matte I, Boivin M, Piché A, Rancourt C (junio de 2011). "MUC16 (CA125) regula el crecimiento, la tumorigénesis y la metástasis de las células epiteliales del cáncer de ovario". Oncología Ginecológica . 121 (3): 434–43. doi :10.1016/j.ygyno.2011.02.020. PMID  21421261.
  27. ^ Boivin M, Lane D, Piché A, Rancourt C (diciembre de 2009). "El antígeno tumoral CA125 (MUC16) modula selectivamente la sensibilidad de las células de cáncer de ovario a la apoptosis inducida por fármacos genotóxicos". Oncología Ginecológica . 115 (3): 407–13. doi :10.1016/j.ygyno.2009.08.007. PMID  19747716.
  28. ^ Bast RC, Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC (noviembre de 1981). "Reactividad de un anticuerpo monoclonal con carcinoma de ovario humano". La Revista de Investigación Clínica . 68 (5): 1331–7. doi :10.1172/JCI110380. PMC 370929 . PMID  7028788. 
  29. ^ Schmidt C (septiembre de 2011). "CA-125: un biomarcador puesto a prueba". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 103 (17): 1290–1. doi : 10.1093/jnci/djr344 . PMID  21852262.

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