La mesotelina , también conocida como MSLN , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MSLN . [5] [6]
Función
La mesotelina es una proteína de 40 kDa que se expresa en las células mesoteliales . [7] La proteína se identificó por primera vez por su reactividad con el anticuerpo monoclonal K1. [8] Estudios de clonación posteriores mostraron que el gen de la mesotelina codifica una proteína precursora que se procesa para producir mesotelina, que se une a la membrana celular mediante un enlace de glicofosfatidilinositol y un fragmento desprendido de 31 kDa llamado factor potenciador de megacariocitos (MPF). Aunque se ha propuesto que la mesotelina puede estar involucrada en la adhesión celular , su función biológica no se conoce. [9] [10] Una línea de ratones knockout que carece de mesotelina se reproduce y se desarrolla normalmente. [11]
La mesotelina se expresa en exceso en varios tumores humanos, incluidos el mesotelioma , el cáncer de ovario, el adenocarcinoma de páncreas , [7] el adenocarcinoma de pulmón, [12] y el colangiocarcinoma . [13] La mesotelina se une a MUC16 (también conocido como CA125), lo que indica que la interacción de la mesotelina y MUC16 puede contribuir a la implantación y propagación peritoneal de tumores por adhesión celular . [14] La región (residuos 296-359) que consta de 64 aminoácidos en el extremo N de la mesotelina de la superficie celular se ha identificado como el dominio de unión funcional (denominado IAB) para MUC16/CA125 , lo que sugiere el mecanismo de la mesotelina que actúa como un socio funcional de MUC16/CA125 en el desarrollo del cáncer. [15]
Un modelo de estructura proteica de la mesotelina humana y los sitios de unión de MUC16 (CA125) y anticuerpos [16]
Aplicaciones médicas
La mesotelina es un antígeno de diferenciación tumoral que normalmente está presente en las células mesoteliales que recubren la pleura , [17] el peritoneo y el pericardio . [7] Dado que la mesotelina se sobreexpresa en varios tipos de cáncer y es inmunogénica , la proteína podría explotarse como marcador tumoral o como objetivo antigénico de una vacuna terapéutica contra el cáncer. [9] [18] Una revisión de 2016 indica que algunas estrategias inmunoterapéuticas han mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos de fase temprana. [19]
Las elevaciones de mesotelina sérica específica para pacientes con cáncer de ovario y otros cánceres se pueden medir utilizando ensayos ELISA . [20] La mesotelina soluble se identifica como el dominio extracelular de la mesotelina unida a la membrana que se desprende de las células tumorales según el análisis de espectrometría de masas de la mesotelina soluble purificada del sobrenadante del cultivo celular. [21]
Se han desarrollado ensayos para la mesotelina y el MPF en sangre para el diagnóstico de tumores, especialmente aplicados al mesotelioma relacionado con el asbesto. [22] Se encontró mesotelina sérica elevada en la mayoría de los pacientes con mesotelioma (71%) y cáncer de ovario (67%). [23] Los niveles de MPF y mesotelina en sangre se correlacionaron, con una precisión modesta para el mesotelioma pleural maligno y el cáncer de pulmón (sensibilidad 74% y 59%, especificidad 90% y 86%, respectivamente para los ensayos de MPF y mesotelina). [24] Se informa que la mesotelina circulante está presente en casi todos los cánceres de páncreas, [25] sin embargo, los niveles en personas sanas a menudo superan los 80 ng/mL (usando un peso molecular de 40 kD como factor de conversión) y se superponen ampliamente con los valores en los pacientes con cáncer de páncreas. [26] Se observó que los niveles de corte para lo normal podrían diferir hasta 10 veces entre publicaciones, dependiendo del ensayo utilizado [26] [24] [23] y, por lo tanto, los niveles normales deben determinarse nuevamente cuando se introducen nuevos ensayos. También se detectó un aumento de anticuerpos específicos de mesotelina en los sueros de aproximadamente el 40% de los pacientes con mesotelioma y el 42% con cáncer de ovario, lo que indica que una respuesta de anticuerpos a la mesotelina se correlacionó con una alta expresión de mesotelina en las células tumorales. [27]
Los anticuerpos monoclonales humanos HN1 y SD1 dirigidos a la mesotelina se han aislado mediante visualización de fagos. [28] [29] Mitchell Ho e Ira Pastan de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. generaron anticuerpos monoclonales de conejo dirigidos a epítopos raros y poco inmunogénicos de la mesotelina, incluido el extremo C reconocido por el anticuerpo YP218. [16] Los anticuerpos de conejo han sido "humanizados" por Ho y Zhang utilizando secuencias de marco de línea germinal de inmunoglobulina humana para el injerto de CDR basado en modelado de estructura computacional. [30] Las células CAR-T derivadas del anticuerpo humanizado YP218 (hYP218) inhiben eficazmente el crecimiento de tumores de xenoinjerto humano en ratones. [31] [32]
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