El mesotelioma es un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de la fina capa de tejido que recubre muchos de los órganos internos (conocida como mesotelio ). [10] El área más comúnmente afectada es el revestimiento de los pulmones y la pared torácica . [1] [3] Con menos frecuencia, el revestimiento del abdomen y rara vez el saco que rodea el corazón , [11] o el saco que rodea los testículos pueden verse afectados. [1] [12] Los signos y síntomas del mesotelioma pueden incluir dificultad para respirar debido al líquido alrededor del pulmón , abdomen hinchado, dolor en la pared torácica, tos, sensación de cansancio y pérdida de peso. [1] Estos síntomas suelen aparecer lentamente. [2]
More than 80% of mesothelioma cases are caused by exposure to asbestos.[3] The greater the exposure the greater the risk.[3] As of 2013, about 125 million people worldwide have been exposed to asbestos at work.[13] High rates of disease occur in people who mine asbestos, produce products from asbestos, work with asbestos products, live with asbestos workers, or work in buildings containing asbestos.[3] Asbestos exposure and the onset of cancer are generally separated by about 40 years.[3] Washing the clothing of someone who worked with asbestos also increases the risk.[13] Other risk factors include genetics and infection with the simian virus 40.[3] The diagnosis may be suspected based on chest X-ray and CT scan findings, and is confirmed by either examining fluid produced by the cancer or by a tissue biopsy of the cancer.[2]
Prevention focuses on reducing exposure to asbestos.[5] Treatment often includes surgery, radiation therapy, and chemotherapy.[6] A procedure known as pleurodesis, which involves using substances such as talc to scar together the pleura, may be used to prevent more fluid from building up around the lungs.[6] Chemotherapy often includes the medications cisplatin and pemetrexed.[2] The percentage of people that survive five years following diagnosis is on average 8% in the United States.[7]
In 2015, about 60,800 people had mesothelioma, and 32,000 died from the disease.[8][9] Rates of mesothelioma vary in different areas of the world.[3] Rates are higher in Australia, the United Kingdom, and lower in Japan.[3] It occurs in about 3,000 people per year in the United States.[14] It occurs more often in males than females.[3] Rates of disease have increased since the 1950s.[3] Diagnosis typically occurs after the age of 65 and most deaths occur around 70 years old.[3] The disease was rare before the commercial use of asbestos.[3]
Es posible que los síntomas o signos del mesotelioma no aparezcan hasta 20 a 50 años (o más) después de la exposición al asbesto. La dificultad para respirar, la tos y el dolor en el pecho debido a una acumulación de líquido en el espacio pleural ( derrame pleural ) suelen ser síntomas del mesotelioma pleural. [15]
El mesotelioma que afecta la pleura puede causar estos signos y síntomas: [15]
En casos graves, la persona puede tener muchas masas tumorales . El individuo puede desarrollar un neumotórax o colapso del pulmón . La enfermedad puede hacer metástasis o extenderse a otras partes del cuerpo. [ cita necesaria ]
Los síntomas más comunes del mesotelioma peritoneal son hinchazón abdominal y dolor debido a la ascitis (acumulación de líquido en la cavidad abdominal). Otras características pueden incluir pérdida de peso, fiebre , sudores nocturnos , falta de apetito, vómitos, estreñimiento y hernia umbilical . [16] Si el cáncer se ha diseminado más allá del mesotelio a otras partes del cuerpo, los síntomas pueden incluir dolor, dificultad para tragar o hinchazón del cuello o la cara. Estos síntomas pueden ser causados por mesotelioma u otras afecciones menos graves. [ cita necesaria ]
Los tumores que afectan la cavidad abdominal a menudo no causan síntomas hasta que se encuentran en una etapa avanzada. Los síntomas incluyen: [ cita necesaria ]
El mesotelioma pericárdico no está bien caracterizado, pero los casos observados incluyen síntomas cardíacos, específicamente pericarditis constrictiva , insuficiencia cardíaca , embolia pulmonar y taponamiento cardíaco . También han incluido síntomas inespecíficos, como dolor torácico subesternal, ortopnea (dificultad para respirar al estar acostado) y tos. Estos síntomas son causados por el tumor que recubre o se infiltra en el corazón. [11]
En casos graves de la enfermedad, pueden presentarse los siguientes signos y síntomas: [8]
Si un mesotelioma forma metástasis , estas afectan con mayor frecuencia al hígado , la glándula suprarrenal , el riñón u otro pulmón. [17]
Trabajar con amianto es el factor de riesgo más común de mesotelioma. [18] Sin embargo, se ha informado mesotelioma en algunas personas sin ninguna exposición conocida al asbesto. La evidencia provisional también genera preocupación sobre los nanotubos de carbono . [19] [20]
Se ha descubierto que la incidencia del mesotelioma es mayor en poblaciones que viven cerca de amianto natural. Las personas pueden estar expuestas al asbesto natural en áreas donde se realizan actividades mineras o de construcción de carreteras, o cuando la roca que contiene asbesto se erosiona naturalmente. Otra vía común de exposición es a través del suelo que contiene amianto, que se utiliza para encalar, revocar y techar las casas en Grecia. [13] En el centro de Capadocia , Turquía, el mesotelioma causaba el 50% de todas las muertes en tres pequeñas aldeas: Tuzköy, Karain y Sarıhıdır. Inicialmente, esto se atribuyó a la erionita . La exposición ambiental al amianto ha causado mesotelioma en otros lugares además de Turquía, incluidos Córcega, Grecia, Chipre, China y California. [13] [21] [22] En la ciudad montañosa de Metsovo , en el norte de Grecia , esta exposición había resultado en una incidencia de mesotelioma alrededor de 300 veces más de lo esperado en poblaciones libres de amianto, y se asoció con una calcificación pleural muy frecuente conocida como pulmón de Metsovo . [23] [24]
La presencia documentada de fibras de asbesto en los suministros de agua y productos alimenticios ha generado preocupaciones sobre el posible impacto de la exposición a largo plazo y, hasta ahora desconocida, de la población general a estas fibras. [25]
La exposición al talco también es un factor de riesgo de mesotelioma; la exposición puede afectar a quienes viven cerca de minas de talco, trabajan en minas de talco o trabajan en molinos de talco. [26]
En los Estados Unidos, el amianto se considera la principal causa de mesotelioma maligno [27] y se ha considerado "indiscutiblemente" [28] asociado con el desarrollo del mesotelioma. De hecho, la relación entre el amianto y el mesotelioma es tan fuerte que muchos consideran el mesotelioma como un tumor "señal" o "centinela". [29] [30] [31] [32] En la mayoría de los casos existe un historial de exposición al asbesto.
Es posible que el mesotelioma pericárdico no esté asociado con la exposición al asbesto. [11]
El amianto era conocido en la antigüedad, pero no se extrajo ni se utilizó ampliamente comercialmente hasta finales del siglo XIX. Los peligros no eran desconocidos en la antigüedad. Plinio el Viejo , autor y naturalista romano, observó que los esclavos de las minas de amianto tendían a morir jóvenes. [33] Su uso aumentó considerablemente durante la Segunda Guerra Mundial . Desde principios de la década de 1940, millones de trabajadores estadounidenses han estado expuestos al polvo de asbesto. Inicialmente, los riesgos asociados con la exposición al asbesto no se conocían públicamente. Sin embargo, más tarde se encontró un mayor riesgo de desarrollar mesotelioma entre el personal naval (por ejemplo, la Armada, el Cuerpo de Marines y la Guardia Costera), los trabajadores de astilleros, las personas que trabajan en minas y fábricas de amianto, los productores de productos de amianto, los trabajadores de la calefacción y la construcción. industrias y otros comerciantes. Hoy en día, la posición oficial de la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional de los Estados Unidos (OSHA) y de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) es que las protecciones y los "límites de exposición permisibles" requeridos por las regulaciones estadounidenses, si bien son adecuados para prevenir la mayoría de las emisiones no relacionadas con el asbesto, enfermedades malignas, no son adecuados para prevenir o proteger contra los cánceres relacionados con el amianto, como el mesotelioma. [34] Del mismo modo, el Ejecutivo de Salud y Seguridad (HSE) del gobierno británico declara formalmente que cualquier umbral de exposición al amianto debe ser de un nivel muy bajo y existe un consenso generalizado en que, si tal umbral existe, entonces no puede alcanzarse actualmente. ser cuantificado. Por lo tanto, a efectos prácticos, HSE supone que no existe tal umbral "seguro". Otros han señalado también que no hay evidencia de un nivel umbral por debajo del cual no haya riesgo de mesotelioma. [35] Parece haber una relación dosis-respuesta lineal , en la que el aumento de la dosis produce un mayor riesgo de enfermedad. [36] Sin embargo, el mesotelioma puede estar relacionado con exposiciones breves, de bajo nivel o indirectas al asbesto. [28] La dosis necesaria para lograr el efecto parece ser menor para el mesotelioma inducido por amianto que para la asbestosis pulmonar o el cáncer de pulmón. [28] Nuevamente, no se conoce ningún nivel seguro de exposición al asbesto en lo que se refiere a un mayor riesgo de mesotelioma.
El tiempo desde la primera exposición hasta la aparición de la enfermedad es de entre 25 y 70 años. [37] Prácticamente nunca es inferior a quince años y alcanza su punto máximo entre los 30 y los 40 años. [28] [38] La duración de la exposición al amianto que causa mesotelioma puede ser corta. Por ejemplo, se han documentado casos de mesotelioma con sólo 1 a 3 meses de exposición. [39] [40]
La exposición a las fibras de amianto ha sido reconocida como un riesgo para la salud laboral desde principios del siglo XX. Numerosos estudios epidemiológicos han asociado la exposición ocupacional al amianto con el desarrollo de placas pleurales, engrosamiento pleural difuso, asbestosis, carcinoma de pulmón y laringe, tumores gastrointestinales y mesotelioma maligno difuso de pleura y peritoneo. El asbesto se ha utilizado ampliamente en muchos productos industriales, incluidos cemento, forros de freno, juntas, tejas, productos para pisos, textiles y aislamientos. [41]
La minería comercial de amianto en Wittenoom, Australia Occidental , se llevó a cabo de 1937 a 1966. El primer caso de mesotelioma en la ciudad ocurrió en 1960. El segundo caso fue en 1969, y a partir de entonces comenzaron a aparecer nuevos casos con mayor frecuencia. El tiempo de retraso entre la exposición inicial al amianto y el desarrollo del mesotelioma varió desde 12 años, 9 meses hasta 58 años. [42] Un estudio de cohorte de mineros empleados en la mina informó que en 1985 se habían producido 85 muertes atribuibles al mesotelioma. En 1994, se habían notificado 539 muertes debidas al mesotelioma en Australia Occidental. [ cita necesaria ]
La exposición ocupacional al asbesto en los Estados Unidos ocurre principalmente cuando las personas mantienen edificios que ya tienen asbesto. Aproximadamente 1,3 millones de trabajadores estadounidenses están expuestos al asbesto anualmente; En 2002, se estima que 44.000 mineros estuvieron potencialmente expuestos al amianto. [26]
Los familiares y otras personas que viven con trabajadores que utilizan asbesto tienen un mayor riesgo de desarrollar mesotelioma y posiblemente otras enfermedades relacionadas con el asbesto. [12] [43] [44] Este riesgo puede ser el resultado de la exposición al polvo de asbesto que llega a casa en la ropa y el cabello de los trabajadores con asbesto al lavar la ropa de un trabajador o al entrar en contacto con ropa de trabajo contaminada con asbesto. [13] [26] Para reducir la posibilidad de exponer a los miembros de la familia a las fibras de amianto, los trabajadores que trabajan con amianto generalmente deben ducharse y cambiarse de ropa antes de abandonar el lugar de trabajo. [ cita necesaria ]
Muchos materiales de construcción utilizados tanto en locales públicos como domésticos antes de la prohibición del amianto pueden contener amianto. Quienes realizan trabajos de renovación o actividades de bricolaje pueden exponerse al polvo de amianto. En el Reino Unido, el uso de amianto crisotilo se prohibió a finales de 1999. El amianto marrón y azul se prohibió en el Reino Unido alrededor de 1985. Los edificios construidos o renovados antes de estas fechas pueden contener materiales de amianto. [45]
Por lo tanto, es un requisito legal que todas las personas que puedan encontrarse con amianto en su trabajo diario hayan recibido la formación pertinente sobre el amianto. [ cita necesaria ]
En una investigación reciente realizada en población estadounidense blanca en 2012, se descubrió que las personas con una mutación de la línea germinal en su gen BAP1 tienen un mayor riesgo de desarrollar mesotelioma y melanoma uveal . [46]
La erionita es un mineral de zeolita con propiedades similares al amianto y se sabe que causa mesotelioma. [12] Una investigación epidemiológica detallada ha demostrado que la erionita causa mesotelioma principalmente en familias con una predisposición genética. [13] [21] [22] La erionita se encuentra en depósitos en el oeste de los Estados Unidos, donde se usa en grava para pavimentar carreteras , y en Turquía, donde se usa para construir casas. En Turquía, Estados Unidos y México, la erionita se ha asociado con el mesotelioma y, por lo tanto, el Programa Nacional de Toxicología de EE. UU. la ha designado "carcinógeno humano conocido" . [22]
En casos raros, el mesotelioma también se ha asociado con la irradiación del tórax o el abdomen, dióxido de torio intrapleural ( torotrast ) como medio de contraste y la inhalación de otros silicatos fibrosos, como la erionita o el talco . [12] [26] Algunos estudios sugieren que el virus simio 40 ( SV40 ) puede actuar como cofactor en el desarrollo del mesotelioma. [26] Esto se ha confirmado en estudios con animales, [47] [48] pero los estudios en humanos no son concluyentes. [47] [49] [50]
El mesotelio consta de una sola capa de células aplanadas a cúbicas que forman el revestimiento epitelial de las cavidades serosas del cuerpo, incluidas las cavidades peritoneal , pericárdica y pleural . [51] El depósito de fibras de amianto en el parénquima del pulmón puede provocar la penetración de la pleura visceral desde donde la fibra puede ser transportada a la superficie pleural, lo que conduce al desarrollo de placas mesoteliales malignas. Los procesos que conducen al desarrollo del mesotelioma peritoneal siguen sin resolverse, aunque se ha propuesto que las fibras de amianto desde los pulmones se transportan al abdomen y a los órganos asociados a través del sistema linfático . [52] Además, las fibras de amianto pueden depositarse en el intestino después de la ingestión de esputo contaminado con fibras de amianto. [ cita necesaria ]
Se ha demostrado que la contaminación pleural con amianto u otras fibras minerales causa cáncer. Las fibras largas y delgadas de amianto (amianto azul, fibras de anfíbol ) son carcinógenos más potentes que las "fibras plumosas" ( crisotilo o fibras de amianto blanco). [28] Sin embargo, ahora hay evidencia de que las partículas más pequeñas pueden ser más peligrosas que las fibras más grandes. Permanecen suspendidos en el aire, donde pueden ser inhalados, y pueden penetrar más fácilmente y más profundamente en los pulmones. "Desafortunadamente, probablemente descubriremos mucho más sobre los aspectos de salud del asbesto a partir de [el ataque al World Trade Center]", dijo el Dr. Alan Fein, jefe de medicina pulmonar y de cuidados intensivos del Sistema de Salud Judío de North Shore-Long Island. . [53]
Se ha demostrado el desarrollo de mesotelioma en ratas tras la inoculación intrapleural de fibras de crisotilo fosforiladas. Se ha sugerido que en los seres humanos, el transporte de fibras a la pleura es fundamental para la patogénesis del mesotelioma. Esto está respaldado por el reclutamiento observado de un número significativo de macrófagos y otras células del sistema inmunológico en lesiones localizadas de fibras de amianto acumuladas en las cavidades pleural y peritoneal de ratas. Estas lesiones continuaron atrayendo y acumulando macrófagos a medida que avanzaba la enfermedad, y los cambios celulares dentro de la lesión culminaron en un tumor morfológicamente maligno. [ cita necesaria ]
La evidencia experimental sugiere que el asbesto actúa como un carcinógeno completo y el desarrollo del mesotelioma ocurre en etapas secuenciales de inicio y promoción. Los mecanismos moleculares que subyacen a la transformación maligna de las células mesoteliales normales por las fibras de amianto siguen sin estar claros a pesar de la demostración de sus capacidades oncogénicas (ver el penúltimo párrafo). Sin embargo, todavía no se ha logrado la transformación completa in vitro de células mesoteliales humanas normales en un fenotipo maligno tras la exposición a fibras de amianto. En general, se cree que las fibras de amianto actúan mediante interacciones físicas directas con las células del mesotelio junto con efectos indirectos tras la interacción con células inflamatorias como los macrófagos. [ cita necesaria ]
El análisis de las interacciones entre las fibras de amianto y el ADN ha demostrado que las fibras fagocitadas pueden entrar en contacto con los cromosomas , a menudo adhiriéndose a las fibras de cromatina o enredándose dentro del cromosoma. [54] Este contacto entre la fibra de amianto y los cromosomas o proteínas estructurales del aparato del huso puede inducir anomalías complejas. La anomalía más común es la monosomía del cromosoma 22. Otras anomalías frecuentes incluyen el reordenamiento estructural de los brazos cromosómicos 1p, 3p, 9p y 6q. [ cita necesaria ]
Las anomalías genéticas comunes en las líneas celulares de mesotelioma incluyen la eliminación de los genes supresores de tumores : [ cita necesaria ]
También se ha demostrado que el amianto media la entrada de ADN extraño en las células diana. La incorporación de este ADN extraño puede conducir a mutaciones y oncogénesis mediante varios mecanismos posibles: [ cita necesaria ]
Varios genes suelen estar mutados en el mesotelioma y pueden ser factores de pronóstico. Estos incluyen principalmente BAP1 , NF2 y TP53 ; [63] El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el C-Met , los receptores tirosina quinasas también pueden alterarse y sobreexpresarse en muchos mesoteliomas. Se ha encontrado cierta asociación con EGFR y la histología epitelioide, pero no se ha encontrado una asociación clara entre la sobreexpresión de EGFR y la supervivencia general; Las alteraciones de BAP1 también son predominantes en la histología epiteliide. También se ha demostrado que la aneuploidía , que va desde la haploidía hasta la tetraploidía, y la hipermetilación de islas CpG son frecuentes y están asociadas con la supervivencia. [64] La expresión del receptor tirosina quinasa AXL es un factor de pronóstico negativo. La expresión de PDGFRB es un factor de pronóstico positivo. [65] En general, el mesotelioma se caracteriza por una pérdida de función en genes supresores de tumores , más que por una sobreexpresión o ganancia de función en oncogenes . [66]
Como una enfermedad maligna desencadenada ambientalmente, se ha descubierto que los tumores de mesotelioma son de origen policlonal , mediante la realización de un ensayo basado en inactivación de X en tumores epiteloides y bifásicos obtenidos de pacientes femeninas. [67] Estos resultados sugieren que un factor ambiental, muy probablemente la exposición al asbesto, puede dañar y transformar un grupo de células en el tejido, lo que resulta en una población de células tumorales que son, aunque sólo ligeramente, genéticamente diferentes. [68]
Se ha demostrado que las fibras de amianto alteran la función y las propiedades secretoras de los macrófagos, creando en última instancia condiciones que favorecen el desarrollo del mesotelioma. Después de la fagocitosis del amianto, los macrófagos generan mayores cantidades de radicales hidroxilo , que son subproductos normales del metabolismo anaeróbico celular. Sin embargo, estos radicales libres también son agentes clastogénicos (que rompen los cromosomas) y activos de membrana que se cree que promueven la carcinogenicidad del asbesto. Estos oxidantes pueden participar en el proceso oncogénico interactuando directa e indirectamente con el ADN, modificando los eventos celulares asociados a la membrana, incluida la activación de oncogenes y la perturbación de las defensas antioxidantes celulares. [ cita necesaria ]
El asbesto también puede poseer propiedades inmunosupresoras . Por ejemplo, se ha demostrado que las fibras de crisotilo deprimen la proliferación in vitro de linfocitos de sangre periférica estimulados por fitohemaglutinina, suprimen la lisis de las células asesinas naturales y reducen significativamente la viabilidad y recuperación de las células asesinas activadas por linfocinas . Además, las alteraciones genéticas en los macrófagos activados por el amianto pueden dar lugar a la liberación de potentes mitógenos de las células mesoteliales, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformante -β (TGF-β), que a su vez, pueden inducir la estimulación crónica y Proliferación de células mesoteliales después de una lesión por fibras de amianto. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de mesotelioma puede sospecharse mediante imágenes, pero se confirma con una biopsia. Debe diferenciarse clínica e histológicamente de otras neoplasias malignas pleurales y pulmonares, incluida la enfermedad pleural reactiva, el carcinoma de pulmón primario , las metástasis pleurales de otros cánceres y otros cánceres pleurales primarios. [12] El mesotelioma pericárdico primario a menudo se diagnostica después de haber hecho metástasis a los ganglios linfáticos o los pulmones. [11]
El diagnóstico del mesotelioma suele ser difícil porque los síntomas son similares a los de otras enfermedades. El diagnóstico comienza con una revisión del historial médico del paciente. Un historial de exposición al asbesto puede aumentar la sospecha clínica de mesotelioma. Se realiza un examen físico, seguido de una radiografía de tórax y, a menudo, pruebas de función pulmonar . La radiografía puede revelar un engrosamiento pleural que se observa comúnmente después de la exposición al asbesto y aumenta la sospecha de mesotelioma. [15] Generalmente se realiza una tomografía computarizada (o TAC) o una resonancia magnética . Si hay una gran cantidad de líquido, la citopatología puede detectar células anormales si este líquido se aspira con una jeringa. [11] Para el líquido pleural, esto se realiza mediante toracocentesis o toracostomía con tubo ( tubo torácico ); para ascitis, con paracentesis o drenaje ascítico; y para derrame pericárdico con pericardiocentesis . Si bien la ausencia de células malignas en la citología no excluye completamente el mesotelioma, lo hace mucho más improbable, especialmente si se puede hacer un diagnóstico alternativo (p. ej., tuberculosis , insuficiencia cardíaca ). [ cita necesaria ] Sin embargo, con el mesotelioma pericárdico primario, el líquido pericárdico puede no contener células malignas y una biopsia de tejido es más útil en el diagnóstico. [11] El diagnóstico del mesotelioma maligno mediante citología convencional es difícil, pero la inmunohistoquímica ha mejorado en gran medida la precisión de la citología. [ cita necesaria ]
Generalmente, se necesita una biopsia para confirmar el diagnóstico de mesotelioma maligno. Un médico extrae una muestra de tejido para que un patólogo la examine bajo un microscopio . Una biopsia se puede realizar de diferentes maneras, dependiendo de dónde se encuentre el área anormal. Si el cáncer está en el pecho, el médico puede realizar una toracoscopia . En este procedimiento, el médico hace una pequeña incisión en la pared torácica y coloca un tubo delgado e iluminado llamado toracoscopio en el tórax entre dos costillas. La toracoscopia le permite al médico observar el interior del tórax y obtener muestras de tejido. Alternativamente, el cirujano cardiotorácico podría abrir directamente el tórax ( toracotomía ). Si el cáncer está en el abdomen, el médico puede realizar una laparoscopia . Para obtener tejido para examinar, el médico hace una pequeña incisión en el abdomen e inserta un instrumento especial en la cavidad abdominal. Si estos procedimientos no producen suficiente tejido, puede ser necesario un procedimiento quirúrgico abierto . [ cita necesaria ]
Los estudios inmunohistoquímicos desempeñan un papel importante para el patólogo a la hora de diferenciar el mesotelioma maligno de imitaciones neoplásicas, como el cáncer de mama o de pulmón que ha hecho metástasis en la pleura. Existen numerosas pruebas y paneles disponibles, pero ninguna prueba es perfecta para distinguir el mesotelioma del carcinoma o incluso entre benigno y maligno. Los marcadores positivos indican que hay mesotelioma; si otros marcadores son positivos puede indicar otro tipo de cáncer, como adenocarcinoma de mama o de pulmón. La calretinina es un marcador particularmente importante para distinguir el mesotelioma del cáncer de mama o de pulmón metastásico. [12]
Hay tres subtipos histológicos principales de mesotelioma maligno: epitelioide, sarcomatoso y bifásico. El mesotelioma epitelioide y bifásico constituye aproximadamente el 75-95% de los mesoteliomas y se ha caracterizado histológicamente bien, mientras que el mesotelioma sarcomatoso no se ha estudiado extensamente. La mayoría de los mesoteliomas expresan niveles elevados de citoqueratina 5 independientemente del subtipo. [12]
El mesotelioma epitelioide se caracteriza por niveles elevados de calretinina. [12]
El mesotelioma sarcomatoso no expresa niveles elevados de calretinina. [12]
Se han descrito otros subtipos morfológicos: [ cita necesaria ]
La estadificación del mesotelioma se basa en la recomendación del Grupo Internacional de Interés sobre el Mesotelioma. [69] Se realiza la clasificación TNM del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia. El mesotelioma se clasifica en etapas Ia-IV (de uno A a cuatro) según el estado TNM. [69] [70]
El mesotelioma se puede prevenir en la mayoría de los casos evitando la exposición al amianto. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU . mantiene un límite de exposición recomendado de 0,1 fibras de asbesto por centímetro cúbico. [26]
No existe un protocolo universalmente acordado para evaluar a las personas que han estado expuestas al amianto. Las pruebas de detección podrían diagnosticar el mesotelioma antes que los métodos convencionales, mejorando así las perspectivas de supervivencia de los pacientes. El nivel de osteopontina sérica podría ser útil para detectar mesotelioma en personas expuestas al amianto. El nivel de proteína soluble relacionada con la mesotelina está elevado en el suero de aproximadamente el 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico y se ha sugerido que puede ser útil para la detección. [71] Los médicos han comenzado a probar el ensayo Mesomark , que mide los niveles de proteínas solubles relacionadas con la mesotelina (SMRP) liberadas por las células del mesotelioma. [72]
El mesotelioma generalmente es resistente al tratamiento con radiación y quimioterapia. [73] La supervivencia a largo plazo y las curas son extremadamente raras. [12] El tratamiento del mesotelioma maligno en etapas más tempranas tiene un mejor pronóstico. El comportamiento clínico de la enfermedad maligna se ve afectado por varios factores, incluida la superficie mesotelial continua de la cavidad pleural que favorece la metástasis local a través de células exfoliadas, la invasión del tejido subyacente y otros órganos dentro de la cavidad pleural, y el período de latencia extremadamente largo entre la exposición al asbesto y su desarrollo. de la enfermedad. El subtipo histológico, la edad y el estado de salud del paciente también ayudan a predecir el pronóstico. La histología epitelioide responde mejor al tratamiento y tiene una ventaja de supervivencia sobre la histología sarcomatoide. [74]
Se desconoce la eficacia de la radioterapia en comparación con la quimioterapia o la cirugía para el mesotelioma pleural maligno. [75]
La cirugía, por sí sola, ha resultado decepcionante. En una serie grande, la mediana de supervivencia con cirugía (incluida la neumonectomía extrapleural ) fue de sólo 11,7 meses. [76] Sin embargo, las investigaciones indican un éxito variado cuando se usa en combinación con radiación y quimioterapia (Duke, 2008), o con una de estas últimas. [77] Una pleurectomía/decorticación es la cirugía más común, en la que se elimina el revestimiento del tórax. Menos común es la neumonectomía extrapleural (PPE), en la que se extirpan el pulmón, el revestimiento del interior del tórax, el hemidiafragma y el pericardio . [ cita necesaria ] En el mesotelioma pericárdico localizado, la pericardectomía puede ser curativa; cuando el tumor ha hecho metástasis, la pericardectomía es una opción de cuidados paliativos. A menudo no es posible extirpar todo el tumor. [11]
Para los pacientes con enfermedad localizada y que pueden tolerar una cirugía radical, se puede administrar radiación posoperatoriamente como tratamiento de consolidación. Todo el hemitórax se trata con radioterapia, que a menudo se administra simultáneamente con quimioterapia. La administración de radiación y quimioterapia después de una cirugía radical ha ampliado la esperanza de vida en poblaciones de pacientes seleccionadas. También puede provocar efectos secundarios graves, incluida una neumonitis mortal. [78] Como parte de un enfoque curativo para el mesotelioma, la radioterapia se aplica comúnmente en los sitios de inserción del drenaje torácico , para prevenir el crecimiento del tumor a lo largo del trayecto en la pared torácica. [ cita necesaria ]
Aunque el mesotelioma generalmente es resistente al tratamiento curativo con radioterapia sola, a veces se utilizan regímenes de tratamiento paliativo para aliviar los síntomas que surgen del crecimiento del tumor, como la obstrucción de un vaso sanguíneo importante. Nunca se ha demostrado que la radioterapia, cuando se administra sola con intención curativa, mejore la supervivencia del mesotelioma. La dosis de radiación necesaria para tratar el mesotelioma que no ha sido extirpado quirúrgicamente estaría más allá de la tolerancia humana. [ cita necesaria ] La radioterapia es de cierta utilidad en el mesotelioma pericárdico. [11]
La quimioterapia es el único tratamiento para el mesotelioma que ha demostrado mejorar la supervivencia en ensayos aleatorios y controlados. El estudio histórico publicado en 2003 por Vogelzang y sus colegas comparó la quimioterapia con cisplatino solo con una combinación de quimioterapia con cisplatino y pemetrexed (nombre de marca Alimta) en pacientes que no habían recibido quimioterapia para el mesotelioma pleural maligno previamente y no eran candidatos para una cirugía "curativa" más agresiva. . [79] Este ensayo fue el primero en informar una ventaja de supervivencia de la quimioterapia en el mesotelioma pleural maligno, y mostró una mejora estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia de 10 meses en los pacientes tratados con cisplatino solo a 13,3 meses en el grupo de pacientes tratados con cisplatino en la combinación con pemetrexed y que además recibieron suplementación con folato y vitamina B 12 . Se administraron suplementos vitamínicos a la mayoría de los pacientes en el ensayo y los efectos secundarios relacionados con pemetrexed fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron pemetrexed cuando también recibieron 500 mcg de folato oral diario y 1000 mcg de vitamina B 12 intramuscular cada 9 semanas en comparación con los pacientes que recibieron pemetrexed sin suplementos vitamínicos. La tasa de respuesta objetiva aumentó del 20% en el grupo de cisplatino al 46% en el grupo de combinación de pemetrexed. Algunos efectos secundarios como náuseas y vómitos, estomatitis y diarrea fueron más comunes en el grupo de pemetrexed combinado, pero solo afectaron a una minoría de pacientes y, en general, la combinación de pemetrexed y cisplatino fue bien tolerada cuando los pacientes recibieron suplementos vitamínicos; tanto la calidad de vida como las pruebas de función pulmonar mejoraron en el grupo de combinación de pemetrexed. En febrero de 2004, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el pemetrexed para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno. [80] Sin embargo, todavía quedan preguntas sin respuesta sobre el uso óptimo de la quimioterapia, incluido cuándo iniciar el tratamiento y el número óptimo de ciclos a administrar. [ cita necesaria ] Cisplatino y pemetrexed juntos brindan a los pacientes una supervivencia media de 12,1 meses. [12]
Cisplatino en combinación con raltitrexed ha mostrado una mejora en la supervivencia similar a la reportada para pemetrexed en combinación con cisplatino, pero raltitrexed ya no está disponible comercialmente para esta indicación. Para los pacientes que no pueden tolerar el pemetrexed, el cisplatino en combinación con gemcitabina o vinorelbina es una alternativa, o vinorelbina sola, aunque no se ha demostrado un beneficio de supervivencia para estos medicamentos. En los pacientes en los que no se puede utilizar cisplatino, se puede sustituir por carboplatino , pero datos no aleatorios han mostrado tasas de respuesta más bajas y tasas altas de toxicidad hematológica para las combinaciones basadas en carboplatino, aunque con cifras de supervivencia similares a las de los pacientes que reciben cisplatino. [81] El cisplatino en combinación con premetrexed disódico, ácido fólico y vitamina B12 también puede mejorar la supervivencia de las personas que responden a la quimioterapia. [82]
En enero de 2009, la FDA de los Estados Unidos aprobó el uso de terapias convencionales como la cirugía en combinación con radiación o quimioterapia en el mesotelioma en etapa I o II después de que una investigación realizada a nivel nacional por la Universidad de Duke concluyera un aumento de casi 50 puntos en las tasas de remisión. [ cita necesaria ]
En el mesotelioma pericárdico, la quimioterapia (normalmente adriamicina o cisplatino) se utiliza principalmente para reducir el tamaño del tumor y no es curativa. [11]
Los regímenes de tratamiento que implican inmunoterapia han dado resultados variables. Por ejemplo, se descubrió que la inoculación intrapleural del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en un intento de estimular la respuesta inmune no aporta ningún beneficio al paciente (aunque puede beneficiar a los pacientes con cáncer de vejiga ). Las células de mesotelioma demostraron ser susceptibles a la lisis in vitro por parte de las células LAK luego de la activación por la interleucina-2 (IL-2), pero los pacientes sometidos a esta terapia en particular experimentaron efectos secundarios importantes. De hecho, este ensayo se suspendió en vista de los niveles inaceptablemente altos de toxicidad de la IL-2 y la gravedad de los efectos secundarios como fiebre y caquexia. No obstante, otros ensayos con interferón alfa han resultado más alentadores: el 20% de los pacientes experimentaron una reducción superior al 50% en la masa tumoral combinada con efectos secundarios mínimos. [ cita necesaria ]
En octubre de 2020, la FDA aprobó la combinación de nivolumab (Opdivo) con ipilimumab (Yervoy) para el tratamiento de primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno (MPM) que no se puede extirpar mediante cirugía. [80] Nivolumab e ipilimumab son anticuerpos monoclonales que, cuando se combinan, disminuyen el crecimiento tumoral al mejorar la función de las células T. [80] La terapia combinada se evaluó mediante un ensayo aleatorizado y abierto en el que los participantes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab sobrevivieron una media de 18,1 meses, mientras que los participantes que se sometieron a quimioterapia sobrevivieron una media de 14,1 meses. [80]
La quimioterapia intratorácica hipertérmica se utiliza junto con la cirugía, [83] incluso en pacientes con mesotelioma pleural maligno. [84] El cirujano extirpa la mayor cantidad posible de tumor, seguido de la administración directa de un agente quimioterapéutico, calentado a entre 40 y 48 °C, en el abdomen. El líquido se perfunde durante 60 a 120 minutos y luego se drena. Luego se administran altas concentraciones de fármacos seleccionados en la cavidad pleural. Calentar el tratamiento de quimioterapia aumenta la penetración de los fármacos en los tejidos. Además, el propio calentamiento daña las células malignas más que las normales. [ cita necesaria ]
La terapia multimodal , que incluye un enfoque combinado de cirugía, radioterapia o terapia fotodinámica y quimioterapia, no se sugiere como práctica habitual para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno. [85] La eficacia y seguridad de la terapia multimodal no está clara (no se han realizado suficientes investigaciones) y un ensayo clínico ha sugerido un posible mayor riesgo de efectos adversos. [85]
Grandes series de análisis del tratamiento multimodal sólo han demostrado una mejora modesta en la supervivencia (mediana de supervivencia de 14,5 meses y sólo el 29,6% sobrevivió 2 años). [76] Reducir la mayor parte del tumor con cirugía citorreductora es clave para prolongar la supervivencia. Se han desarrollado dos cirugías: neumonectomía extrapleural y pleurectomía/ decorticación . Las indicaciones para realizar estas operaciones son únicas. La elección de la operación depende concretamente del tamaño del tumor del paciente. Esta es una consideración importante porque el volumen del tumor se ha identificado como un factor pronóstico en el mesotelioma. [86] La pleurectomía/decorticación respeta el pulmón subyacente y se realiza en pacientes con enfermedad en etapa temprana cuando la intención es extirpar todo el tumor macroscópico visible (resección macroscópica completa), no simplemente la paliación. [87] La neumonectomía extrapleural es una operación más extensa que implica la resección de las pleuras parietal y visceral , el pulmón subyacente, el diafragma ipsilateral (mismo lado) y el pericardio ipsilateral . Esta operación está indicada para un subconjunto de pacientes con tumores más avanzados, que pueden tolerar una neumonectomía . [88]
El mesotelioma suele tener un mal pronóstico. La supervivencia típica a pesar de la cirugía es de entre 12 y 21 meses, dependiendo del estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, y aproximadamente el 7,5% de las personas sobreviven 5 años. [89]
Las mujeres, los jóvenes, las personas con cánceres en etapa baja y las personas con cánceres epitelioides tienen mejores pronósticos. [12] Los factores de pronóstico negativo incluyen histología sarcomatoide o bifásica, recuentos altos de plaquetas (por encima de 400 000), edad superior a 50 años, recuentos de glóbulos blancos superiores a 15,5, niveles bajos de glucosa en el líquido pleural, niveles bajos de albúmina y niveles altos de fibrinógeno. Se están investigando varios marcadores como factores pronósticos, incluido el grado nuclear y la proteína C reactiva sérica. La supervivencia a largo plazo es rara. [sesenta y cinco]
El mesotelioma pericárdico tiene una mediana de supervivencia de 10 meses. [11]
En el mesotelioma peritoneal, la alta expresión de la proteína WT-1 indica un peor pronóstico. [12]
Aunque las tasas de incidencia reportadas han aumentado en los últimos 20 años, el mesotelioma sigue siendo un cáncer relativamente raro. La tasa de incidencia varía de un país a otro, desde una tasa baja de menos de 1 por 1.000.000 en Túnez y Marruecos, hasta la tasa más alta en Gran Bretaña, Australia y Bélgica: 30 por 1.000.000 por año. [90] A modo de comparación, las poblaciones con altos niveles de tabaquismo pueden tener una incidencia de cáncer de pulmón de más de 1.000 por 1.000.000. La incidencia del mesotelioma maligno actualmente oscila entre 7 y 40 por 1.000.000 en las naciones occidentales industrializadas, dependiendo de la cantidad de exposición al asbesto de la población durante las últimas décadas. [91] La incidencia mundial se estima en 1-6 por 1.000.000. [12]
La incidencia del mesotelioma va por detrás de la de la asbestosis debido al mayor tiempo que tarda en desarrollarse; Debido al cese del uso de amianto en los países desarrollados, se espera que la incidencia del mesotelioma disminuya. [26] Se espera que la incidencia siga aumentando en los países en desarrollo debido al uso continuo de amianto. [12] El mesotelioma ocurre con más frecuencia en hombres que en mujeres y el riesgo aumenta con la edad, pero esta enfermedad puede aparecer en hombres o mujeres a cualquier edad. Aproximadamente entre una quinta y una tercera parte de todos los mesoteliomas son peritoneales. [ cita necesaria ] Menos del 5% de los mesoteliomas son pericárdicos. La prevalencia del mesotelioma pericárdico es inferior al 0,002%; es más común en hombres que en mujeres. Por lo general, ocurre entre los 50 y los 70 años de una persona. [11] [92]
Entre 1940 y 1979, aproximadamente 27,5 millones de personas estuvieron expuestas ocupacionalmente al asbesto en los Estados Unidos. [93] Entre 1973 y 1984, la incidencia de mesotelioma pleural entre los hombres caucásicos aumentó un 300%. Desde 1980 hasta finales de la década de 1990, la tasa de mortalidad por mesotelioma en Estados Unidos aumentó de 2.000 a 3.000 por año, y los hombres tenían cuatro veces más probabilidades de contraerlo que las mujeres. [ cita necesaria ] Más del 80% de los mesoteliomas son causados por la exposición al asbesto. [12]
La incidencia del mesotelioma peritoneal es de 0,5 a 3,0 por millón por año en hombres y de 0,2 a 2,0 por millón por año en mujeres. [94]
El mesotelioma representa menos del 1% de todos los cánceres diagnosticados en el Reino Unido (alrededor de 2.600 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011) y es la decimoséptima causa más común de muerte por cáncer (alrededor de 2.400 personas murieron en 2012). [95]
Las conexiones entre la exposición al amianto y el mesotelioma se identificaron por primera vez en la década de 1960, y surgieron pruebas significativas de Sudáfrica. [96] En los Estados Unidos, la fabricación de asbesto se detuvo en 2002. La exposición al asbesto pasó así de los trabajadores de las fábricas textiles de asbesto, la fabricación de productos de fricción, la fabricación de tuberías de cemento y la fabricación e instalación de aislamientos a los trabajadores de mantenimiento en edificios que contienen asbesto. [26]
El mesotelioma, aunque poco común, ha tenido varios pacientes notables:
Aunque la esperanza de vida con esta enfermedad suele ser limitada, hay supervivientes notables. En julio de 1982, Stephen Jay Gould , un paleontólogo de gran prestigio, fue diagnosticado con mesotelioma peritoneal . Después de su diagnóstico, Gould escribió "La mediana no es el mensaje", [105] en el que sostenía que estadísticas como la supervivencia media son abstracciones útiles, no destino. Gould vivió otros 20 años y finalmente sucumbió a un cáncer no relacionado con su mesotelioma.
Algunas personas que estuvieron expuestas al asbesto han cobrado daños y perjuicios por una enfermedad relacionada con el asbesto, incluido el mesotelioma. La compensación a través de fondos de amianto o demandas colectivas es una cuestión importante en la práctica jurídica relacionada con el mesotelioma. [ cita necesaria ]
Las primeras demandas contra los fabricantes de amianto se produjeron en 1929. Desde entonces, se han presentado muchas demandas contra fabricantes y empleadores de amianto por no implementar medidas de seguridad después de que se conocieron los vínculos entre el amianto, la asbestosis y el mesotelioma (algunos informes parecen ubicar esto como ya en 1898). La responsabilidad resultante de la gran cantidad de demandas y personas afectadas ha alcanzado miles de millones de dólares. [106] Los montos y el método de asignación de compensación han sido la fuente de muchos casos judiciales, llegando hasta la Corte Suprema de los Estados Unidos, y de intentos gubernamentales de resolución de casos existentes y futuros. Sin embargo, hasta la fecha, el Congreso de los Estados Unidos no ha intervenido y no existen leyes federales que regulen la compensación por amianto. [107] En 2013, la "Ley para Fomentar la Transparencia en las Reclamaciones de Asbesto (FACT) de 2013" fue aprobada por la Cámara de Representantes de los Estados Unidos y enviada al Senado de los Estados Unidos, donde fue remitida al Comité Judicial del Senado. [108] Como el Senado no lo votó antes del final del 113º Congreso, murió en comité. Fue revivido en el 114º Congreso, donde aún no ha sido llevado ante la Cámara para votación. [109] [ necesita actualización ]
La primera demanda contra los fabricantes de asbesto se presentó en 1929. Las partes resolvieron esa demanda y, como parte del acuerdo, los abogados acordaron no continuar con más casos. En 1960, un artículo publicado por Wagner et al. fue fundamental para establecer el mesotelioma como una enfermedad que surge de la exposición al asbesto. [110] El artículo hacía referencia a más de 30 estudios de casos de personas que habían tenido mesotelioma en Sudáfrica. Algunas exposiciones fueron transitorias y otras fueron trabajadores mineros. Antes del uso de técnicas de microscopía avanzadas, el mesotelioma maligno se diagnosticaba a menudo como una variante del cáncer de pulmón. [111] En 1962, McNulty informó del primer caso diagnosticado de mesotelioma maligno en un trabajador australiano del amianto. [112] El trabajador había trabajado en el molino de la mina de amianto en Wittenoom de 1948 a 1950. [ cita necesaria ]
En la ciudad de Wittenoom , se utilizaron desechos mineros que contenían amianto para cubrir patios de escuelas y parques infantiles. En 1965, un artículo del British Journal of Industrial Medicine estableció que las personas que vivían en los alrededores de fábricas y minas de amianto, pero que no trabajaban en ellas, habían contraído mesotelioma. [ cita necesaria ]
A pesar de las pruebas de que el polvo asociado con la extracción y molienda de amianto causa enfermedades relacionadas con el amianto, la minería comenzó en Wittenoom en 1943 y continuó hasta 1966. En 1974, las primeras advertencias públicas sobre los peligros del amianto azul se publicaron en un artículo de portada titulado "Is ¿Este asesino en tu casa? en la revista Bulletin de Australia . En 1978, el gobierno de Australia Occidental decidió cerrar gradualmente la ciudad de Wittenoom, tras la publicación de un folleto del Departamento de Salud, "El peligro para la salud en Wittenoom", que contenía los resultados de muestreos de aire y una evaluación de la información médica mundial. [ cita necesaria ]
En 1979, se emitieron las primeras órdenes judiciales por negligencia relacionada con Wittenoom contra CSR y su filial ABA, y se formó la Sociedad de Enfermedades del Asbesto para representar a las víctimas de Wittenoom. [ cita necesaria ]
En Leeds , Inglaterra, el desastre del amianto de Armley implicó varios casos judiciales contra Turner & Newall donde los residentes locales que contrajeron mesotelioma exigieron una compensación debido a la contaminación por amianto de la fábrica de la empresa. Un caso notable fue el de June Hancock, quien contrajo la enfermedad en 1993 y murió en 1997. [113]
La proteína WT-1 se sobreexpresa en el mesotelioma y se está investigando como un objetivo potencial para fármacos. [12]
Hay dos miARN de alta confianza que potencialmente pueden servir como biomarcadores de exposición al amianto y mesotelioma maligno. Se necesitan estudios de validación para evaluar su relevancia. [ cita necesaria ]
Se han identificado algunos factores de crecimiento y, como resultado, han surgido terapias dirigidas para ayudar a frenar el crecimiento de anomalías oncogénicas. Por ejemplo, bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, está dirigido al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). [114]
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