Las glicoproteínas son proteínas que contienen cadenas de oligosacáridos unidas covalentemente a cadenas laterales de aminoácidos . El carbohidrato se une a la proteína en una modificación cotraduccional o postraduccional . Este proceso se conoce como glicosilación . Las proteínas extracelulares secretadas suelen estar glicosiladas.
En las proteínas que tienen segmentos que se extienden extracelularmente, los segmentos extracelulares también suelen estar glicosilados. Las glicoproteínas también suelen ser proteínas integrales de membrana importantes , donde desempeñan un papel en las interacciones entre células. Es importante distinguir la glicosilación del sistema secretor basada en el retículo endoplásmico de la glicosilación nuclear citosólica reversible. Las glicoproteínas del citosol y el núcleo se pueden modificar mediante la adición reversible de un único residuo de GlcNAc que se considera recíproco a la fosforilación y es probable que las funciones de estos sean un mecanismo regulador adicional que controle la señalización basada en la fosforilación. [2] Por el contrario, la glicosilación secretora clásica puede ser estructuralmente esencial. Por ejemplo, la inhibición de la glicosilación unida a asparagina, es decir, unida a N, puede impedir el plegamiento adecuado de la glicoproteína y la inhibición completa puede ser tóxica para una célula individual. Por el contrario, la perturbación del procesamiento de glucanos (eliminación enzimática/adición de residuos de carbohidratos al glucano), que ocurre tanto en el retículo endoplásmico como en el aparato de Golgi , es prescindible para células aisladas (como lo demuestra la supervivencia con inhibidores de glucósidos), pero puede conducir a enfermedades humanas. (trastornos congénitos de la glicosilación) y puede ser letal en modelos animales. Por lo tanto, es probable que el procesamiento fino de los glicanos sea importante para la funcionalidad endógena, como el tráfico celular, pero que esto haya sido secundario a su papel en las interacciones huésped-patógeno. Un ejemplo famoso de este último efecto es el sistema del grupo sanguíneo ABO . [ cita necesaria ]
Aunque existen diferentes tipos de glicoproteínas, las más comunes son las glicoproteínas unidas a N y unidas a O. [3] Estos dos tipos de glicoproteínas se distinguen por diferencias estructurales que les dan sus nombres. Las glicoproteínas varían mucho en composición y producen muchos compuestos diferentes, como anticuerpos u hormonas. [4] Debido a la amplia gama de funciones dentro del cuerpo, ha aumentado el interés en la síntesis de glicoproteínas para uso médico. [5] En la actualidad existen varios métodos para sintetizar glicoproteínas, incluida la recombinación y la glicosilación de proteínas. [5]
También se sabe que la glicosilación ocurre en proteínas del núcleo citoplásmico en forma de O -GlcNAc . [6]
Existen varios tipos de glicosilación, aunque los dos primeros son los más comunes.
Los monosacáridos que se encuentran comúnmente en las glicoproteínas eucariotas incluyen: [8] : 526
Los grupos de azúcar pueden ayudar en el plegamiento de proteínas , mejorar la estabilidad de las proteínas y participar en la señalización celular.
El elemento estructural crítico de todas las glicoproteínas es tener oligosacáridos unidos covalentemente a una proteína. [4] Hay 10 monosacáridos comunes en los glicanos de mamíferos , entre ellos: glucosa (Glc), fucosa (Fuc), xilosa (Xyl), manosa (Man), galactosa (Gal), N- acetilglucosamina (GlcNAc), ácido glucurónico (GlcA). , ácido idurónico (IdoA), N-acetilgalactosamina (GalNAc), ácido siálico y ácido 5-N-acetilneuramínico (Neu5Ac). [3] Estos glicanos se unen a áreas específicas de la cadena de aminoácidos de las proteínas .
Los dos enlaces más comunes en las glicoproteínas son las glicoproteínas unidas a N y unidas a O. [3] Una glicoproteína ligada a N tiene enlaces de glicano al nitrógeno que contiene un aminoácido de asparagina dentro de la secuencia de la proteína. [4] Una glicoproteína ligada a O tiene el azúcar unido a un átomo de oxígeno de un aminoácido de serina o treonina en la proteína. [4]
El tamaño y la composición de las glicoproteínas pueden variar ampliamente, con una composición de carbohidratos que oscila entre el 1% y el 70% de la masa total de la glicoproteína. [4] Dentro de la célula, aparecen en la sangre, la matriz extracelular o en la superficie exterior de la membrana plasmática, y constituyen una gran parte de las proteínas secretadas por las células eucariotas. [4] Tienen aplicaciones muy amplias y pueden funcionar como una variedad de sustancias químicas, desde anticuerpos hasta hormonas. [4]
La glicómica es el estudio de los componentes carbohidratos de las células. [4] Aunque no es exclusivo de las glicoproteínas, puede revelar más información sobre diferentes glicoproteínas y su estructura. [4] Uno de los propósitos de este campo de estudio es determinar qué proteínas están glicosiladas y en qué parte de la secuencia de aminoácidos se produce la glicosilación. [4] Históricamente, la espectrometría de masas se ha utilizado para identificar la estructura de las glicoproteínas y caracterizar las cadenas de carbohidratos unidas. [4] [10]
La interacción única entre las cadenas de oligosacáridos tiene diferentes aplicaciones. En primer lugar, ayuda en el control de calidad al identificar proteínas mal plegadas. [4] Las cadenas de oligosacáridos también cambian la solubilidad y polaridad de las proteínas a las que están unidas. [4] Por ejemplo, si las cadenas de oligosacáridos están cargadas negativamente, con suficiente densidad alrededor de la proteína, pueden rechazar las enzimas proteolíticas de la proteína unida. [4] La diversidad de interacciones se presta a diferentes tipos de glicoproteínas con diferentes estructuras y funciones. [5]
Un ejemplo de glicoproteínas que se encuentran en el cuerpo son las mucinas , que se secretan en la mucosidad de los tractos respiratorio y digestivo. Los azúcares, cuando se unen a las mucinas, les confieren una considerable capacidad de retención de agua y también las hacen resistentes a la proteólisis por las enzimas digestivas.
Las glicoproteínas son importantes para el reconocimiento de los glóbulos blancos . [ cita necesaria ] Ejemplos de glicoproteínas en el sistema inmunológico son:
Antígeno H de los antígenos de compatibilidad sanguínea ABO. Otros ejemplos de glicoproteínas incluyen:
Las glicoproteínas solubles suelen mostrar una alta viscosidad , por ejemplo, en la clara de huevo y el plasma sanguíneo .
Las glicoproteínas de superficie variables permiten que el parásito Trypanosoma, la enfermedad del sueño , escape de la respuesta inmune del huésped.
El pico viral del virus de la inmunodeficiencia humana está fuertemente glicosilado. [12] Aproximadamente la mitad de la masa de la espiga es glicosilación y los glicanos actúan para limitar el reconocimiento de anticuerpos a medida que los glicanos son ensamblados por la célula huésped y, por lo tanto, son en gran medida "propios". Con el tiempo, algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos para reconocer los glicanos del VIH y casi todos los llamados "anticuerpos ampliamente neutralizantes" (bnAb) reconocen algunos glicanos. Esto es posible principalmente porque la densidad inusualmente alta de los glicanos dificulta la maduración normal de los glicanos y, por lo tanto, quedan atrapados en el estado prematuro de alto contenido de manosa. [13] [14] Esto proporciona una ventana para el reconocimiento inmunológico. Además, como estos glucanos son mucho menos variables que la proteína subyacente, se han convertido en objetivos prometedores para el diseño de vacunas. [15]
Las glicoproteínas P son fundamentales para la investigación antitumoral debido a su capacidad de bloquear los efectos de los fármacos antitumorales. [4] [16] La glicoproteína P, o transportador de múltiples fármacos (MDR1), es un tipo de transportador ABC que transporta compuestos fuera de las células. [4] Este transporte de compuestos fuera de las células incluye medicamentos elaborados para ser administrados a la célula, lo que provoca una disminución en la eficacia del fármaco. [4] Por lo tanto, ser capaz de inhibir este comportamiento disminuiría la interferencia de la glicoproteína P en la administración de fármacos, lo que lo convierte en un tema importante en el descubrimiento de fármacos. [4] Por ejemplo, la glicoproteína P provoca una disminución en la acumulación de fármacos anticancerígenos dentro de las células tumorales, lo que limita la eficacia de las quimioterapias utilizadas para tratar el cáncer. [dieciséis]
Las hormonas que son glicoproteínas incluyen:
Citando recomendaciones para la IUPAC: [17]
Una glicoproteína es un compuesto que contiene carbohidratos (o glucanos) unidos covalentemente a una proteína. El carbohidrato puede estar en forma de monosacárido, disacárido(s). oligosacárido(s), polisacárido(s) o sus derivados (por ejemplo, sulfo- o fosfo-sustituidos). Pueden estar presentes una, unas pocas o muchas unidades de carbohidratos. Los proteoglicanos son una subclase de glicoproteínas en las que las unidades de carbohidratos son polisacáridos que contienen aminoazúcares. Estos polisacáridos también se conocen como glucosaminoglicanos.
Una variedad de métodos utilizados en la detección, purificación y análisis estructural de glicoproteínas son [8] : 525 [18] [10]
La glicosilación de proteínas tiene una variedad de aplicaciones diferentes, desde influir en la comunicación entre células hasta cambiar la estabilidad térmica y el plegamiento de proteínas. [4] [19] Debido a las capacidades únicas de las glicoproteínas, se pueden utilizar en muchas terapias. [19] Al comprender las glicoproteínas y su síntesis, se pueden preparar para tratar el cáncer, la enfermedad de Crohn , el colesterol alto y más. [3]
El proceso de glicosilación (unir un carbohidrato a una proteína) es una modificación postraduccional , lo que significa que ocurre después de la producción de la proteína. [3] La glicosilación es un proceso al que se someten aproximadamente la mitad de todas las proteínas humanas e influye en gran medida en las propiedades y funciones de la proteína. [3] Dentro de la célula, la glicosilación se produce en el retículo endoplasmático . [3]
Existen varias técnicas para el ensamblaje de glicoproteínas. Una técnica utiliza la recombinación . [3] La primera consideración para este método es la elección del huésped, ya que hay muchos factores diferentes que pueden influir en el éxito de la recombinación de glicoproteínas, como el costo, el entorno del huésped, la eficacia del proceso y otras consideraciones. [3] Algunos ejemplos de células huésped incluyen E. coli, levadura, células vegetales, células de insectos y células de mamíferos. [3] De estas opciones, las células de mamíferos son las más comunes porque su uso no enfrenta los mismos desafíos que otras células huésped, como diferentes estructuras de glucano, una vida media más corta y posibles respuestas inmunes no deseadas en humanos. [3] De las células de mamíferos, la línea celular más común utilizada para la producción de glicoproteínas recombinantes es la línea de ovario de hámster chino . [3] Sin embargo, a medida que se desarrollan las tecnologías, las líneas celulares más prometedoras para la producción de glicoproteínas recombinantes son las líneas celulares humanas. [3]
La formación del vínculo entre el glicano y la proteína es un elemento clave en la síntesis de glicoproteínas. [5] El método más común de glicosilación de glicoproteínas ligadas a N es mediante la reacción entre un glicano protegido y una asparagina protegida. [5] De manera similar, se puede formar una glicoproteína ligada a O mediante la adición de un donante de glicosilo con una serina o treonina protegida . [5] Estos dos métodos son ejemplos de vinculación natural. [5] Sin embargo, también existen métodos de vinculaciones no naturales. [5] Algunos métodos incluyen la ligadura y una reacción entre un sulfamidato derivado de serina y tiohexosas en agua. [5] Una vez que se completa este enlace, la secuencia de aminoácidos se puede expandir mediante la síntesis de péptidos en fase sólida. [5]
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