El factor de preimplantación (PIF) es un péptido secretado por las células del trofoblasto antes de la formación de la placenta en el desarrollo embrionario temprano . [1] Los embriones humanos comienzan a expresar PIF en la etapa de 4 células , y la expresión aumenta en la etapa de mórula y continúa haciéndolo durante el primer trimestre. [2] [1] [3] La expresión del factor de preimplantación en el blastocisto se descubrió como un correlato temprano de la viabilidad del eventual embarazo . [1] [4] El factor de preimplantación se identificó en 1994 mediante un ensayo de unión de plaquetas de linfocitos, donde se pensaba que era un biomarcador temprano del embarazo. [5] Tiene una estructura primaria simple con una secuencia corta de quince aminoácidos sin ninguna estructura cuaternaria conocida . [6] Se ha desarrollado y se utiliza comúnmente en estudios de investigación, particularmente aquellos que tienen como objetivo para estudiar posibles terapias en adultos. [7] [8] [9]
El factor preimplantacional actúa mediante señalización paracrina ; es decir, las células trofoblásticas, que en conjunto forman tejidos extraembrionarios, lo secretan sobre la superficie del endometrio. Se sabe que PIF influye en muchos eventos en el proceso de implantación , el proceso mediante el cual un embrión temprano se implanta en la pared uterina. Un evento crucial en la implantación humana es cuando las células trofoblásticas que expresan el factor de preimplantación invaden la pared uterina y encuentran la placenta, un órgano que conecta el suministro de sangre materna y, junto con él, los nutrientes, al feto en crecimiento. Esto requiere cambios en la histología del endometrio; un proceso llamado decidualización . La expresión al alza de PIF aumenta la presencia de integrinas en la pared del endometrio, promoviendo la adhesión del embrión a la pared uterina. [10] Se cree que PIF modula y facilita la profundidad de la invasión del trofoblasto en el útero en dosis fisiológicas. [1]
La regulación del sistema inmunológico materno también es un evento crítico en la implantación, ya que el embrión temprano es esencialmente un aloinjerto parcial , es decir, un tejido que se reconoce como completamente idéntico al de la madre. [11] [12] En consecuencia, el embrión puede ser rechazado y atacado si no se reconoce, un evento que normalmente causa un aborto espontáneo . [11] [12] El factor de preimplantación modula regionalmente el sistema inmunológico de la madre, disminuyendo la actividad de los leucocitos maternos periféricos , reduciendo la inflamación y, en consecuencia, también aumentando las posibilidades de que el embrión sea tolerado . [13] El factor de preimplantación también es un efector antiapoptótico , que mantiene la integridad de las células del trofoblasto a través de la vía de señalización intrínseca de p53 . [14] Además, el factor de preimplantación protege el sistema nervioso central al regular negativamente las vías que promueven la muerte neuronal y la neurogénesis. [7] [9] También se sabe que PIF señala contra la prematuridad neonatal y rescata embriones de ambientes uterinos tóxicos. [7] [11] [15]
Debido a sus múltiples efectos autoinmunes y neuroprotectores en el entorno embrionario, el factor de preimplantación se ha estudiado en entornos clínicos como una posible terapia novedosa para enfermedades reproductivas, autoinmunes y neurodegenerativas. PIF se ha estudiado con éxito como terapia para la pérdida recurrente de embarazos , ya que es capaz de rescatar embriones no viables de un entorno materno hostil. [16] También se ha demostrado que previene la diabetes mellitus tipo 1 en ratones debido a su capacidad para modular la tolerancia inmunológica en el páncreas. [8] Finalmente, revierte la parálisis y la neuroinflamación al tiempo que promueve la neurogénesis en pacientes adultos con enfermedades neurodegenerativas . [11] [17] También puede disminuir la gravedad de las lesiones cerebrales al modular el comportamiento de las células de apoyo en el sistema nervioso. [9]
El factor de preimplantación tiene una estructura peptídica primaria simple con una secuencia de 15 aminoácidos (MVRIKPGSANKPSDD). [18]
Como la regulación del sistema inmunológico materno es un requisito para una implantación exitosa, el sistema inmunológico muestra características diferentes en mujeres embarazadas y no embarazadas. En 1994, se aisló el factor de preimplantación mediante un ensayo de unión a plaquetas de linfocitos que comparó las respuestas inmunes y las proteínas encontradas en mujeres embarazadas y no embarazadas. [5] El ensayo también comparó las respuestas inmunes con las de los hombres para verificar si las proteínas eran específicas de los tejidos reproductivos femeninos. [5] Los resultados generados en el estudio preliminar mostraron que "un factor previo a la implantación" se expresaba exclusivamente en mujeres embarazadas. [5] Al cuarto día después de la transferencia de embriones en mujeres que se habían sometido a una fertilización in vitro exitosa , también se encontró esta proteína, lo que sugiere que tenía un papel en la determinación de la viabilidad del embrión. [5] Estudios posteriores, entre los que se incluye un estudio de 1996 que caracterizó parcialmente la actividad biológica del PIF, adoptaron y establecieron el término actual "factor de preimplantación" como el nombre de este nuevo péptido. [6]
Las células trofoblásticas forman el revestimiento externo del blastocisto en el desarrollo previo a la implantación y eventualmente forman tejidos extraembrionarios más diferenciados , incluida la placenta. [19] Antes de que pueda ocurrir esta diferenciación, la invasión e infiltración del embrión en la pared uterina debe estar estrictamente regulada por señales maternas y fetales, incluida la secreción de PIF por las células trofoblásticas. [20] En particular, se cree que el factor de preimplantación tiene un efecto paracrino en el proceso de decidualización, que en última instancia prepara a las células del trofoblasto para invadir adecuadamente el endometrio. [1] En comparación con péptidos cortos no funcionales en la misma concentración, la aplicación de PIF al endometrio en la etapa de implantación promovió una invasión más profunda del embrión. [1] No se observó que este efecto ocurriera indefinidamente con aumentos sucesivos de concentración y cualquier aumento artificial de PIF por encima de la concentración fisiológica humana (aproximadamente 50 nmol/L ) no aumentó significativamente la invasión del embrión. [1] En consecuencia, se cree que PIF tiene una capacidad limitada para promover la invasión del trofoblasto mediante señales maternas. [1] [12]
La capa más externa de la pared uterina es un tejido epitelial llamado endometrio que requiere moléculas de adhesión a la superficie celular llamadas integrinas para adherir al embrión. Se ha demostrado que este efecto paracrino adicional de PIF aumenta la expresión de la molécula de integrina α2β3 en las membranas celulares de las células del endometrio. [10] Las integrinas son una clase amplia de moléculas de adhesión celular que permiten que las células se unan a la matriz extracelular . [10] De esta manera, ayudan a todo el embrión a unirse a la pared uterina, un evento importante para generar con éxito una placenta. [10]
El embrión se caracteriza inmunológicamente como un aloinjerto parcial ya que no es un tejido materno. [3] [11] Durante la fertilización , un espermatozoide paterno se fusiona con un ovocito materno produciendo un cigoto . Fenotípicamente, el cigoto expresa ciertos epítopos que están controlados por genes heredados del padre, lo que convierte al embrión en un material extraño. Para que se produzca una implantación exitosa, el sistema inmunológico materno debe tolerar la presencia del embrión sin inactivar por completo su capacidad de respuesta innata a patógenos extraños. Este proceso no siempre tiene éxito; de hecho, el rechazo inmunológico materno del embrión es una causa común y bien caracterizada de pérdida recurrente del embarazo. [dieciséis]
El factor de preimplantación tiene un papel importante en la señalización de este comportamiento de injerto; Por ejemplo, se ha demostrado que indica una respuesta antiinflamatoria en una amplia gama de células mononucleares de sangre periférica . [3] PIF también afecta proteínas citoesqueléticas similares en las células CD14+ , CD8+ y CD4+, lo que sugiere que tienen un papel amplio e integrador en la modulación del sistema inmunológico de la madre. [21] En particular, PIF inhibe el proceso de agregación plaquetaria en los linfocitos T auxiliares y las proteínas esqueléticas en las células T citotóxicas. [21] Si bien el PIF atenúa o modula el sistema inmunológico, no afecta la respuesta a otros patógenos o materiales extraños. [11] Este efecto modulador sobre la tolerancia inmunológica es responsable de una fuerte correlación entre la expresión de PIF y la viabilidad del embarazo. [4]
La expresión del factor de preimplantación en el embrión está fuertemente correlacionada con la probabilidad de un nacimiento vivo . [4] [21] Esta viabilidad observada no se debe únicamente a la capacidad del PIF para mediar en el proceso de implantación y aloinjerto, sino también a su capacidad para promover la regulación positiva y la integridad de ciertos objetivos intracelulares que se asocian positivamente con los procesos de desarrollo normales. [21] Por ejemplo, se sabe que el PIF se dirige a la enzima disulfuro isomerasa , que reduce el estrés oxidativo intracelular y también a las proteínas de choque térmico , que son chaperonas moleculares que garantizan que las proteínas producidas por una célula se doblen en la conformación correcta para su función. [22] Además, se sabe que PIF promueve la producción de proteínas citoesqueléticas vitales, incluidas la actina y la tubulina , que son necesarias para el desarrollo morfológico actual de los axones nerviosos y las vísceras de los órganos vitales. [15] Los axones utilizan polímeros circulares de tubulina llamados microtúbulos para transportar material intracelular entre el cuerpo celular y la terminal del axón y requieren actina para formar sinapsis . [23] Por lo tanto, son importantes para la organización y función del sistema inmunológico en crecimiento.
Además, cuando se aplica suero uterino de pacientes con pérdidas recurrentes de embarazos a embriones que son positivos para PIF, estos muestran la capacidad de resistir la toxina y pueden sobrevivir. [22] Combinadas, estas observaciones y la combinación de efectos intracelulares sugieren que PIF tiene impactos multifacéticos dirigidos a un embarazo viable.
En el entorno prenatal , PIF tiene impactos neuroprotectores. Protege al feto en crecimiento contra la prematuridad neonatal , impidiendo que el feto nazca antes de que haya tenido lugar un desarrollo neuronal adecuado. [7] [11] Los efectos neurogénicos del PIF no se limitan al entorno prenatal; de hecho, se cree que el PIF tiene impactos a lo largo de la vida. En modelos adultos, PIF tiene múltiples efectos neurogénicos: promueve el crecimiento de las neuronas y reduce la neuroinflamación. [7] [11] [17] Se cree que tiene estos impactos al modular la señalización a través de las ubicuas vías de señalización intracelular de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C. [7] PIF también inhibe el microARN let-7, una secuencia que está altamente regulada en el sistema nervioso central. El sistema Let-7 se ha asociado con la muerte celular en las neuronas y se sabe que el PIF inhibe la ocurrencia de este proceso. [9] En ratas a las que se les indujo una lesión cerebral hipóxica-isquémica , el PIF pudo promover el crecimiento neuronal, redujo las respuestas perjudiciales de la neuroglia y pudo generar un volumen significativo de la corteza cerebral , lo que sugiere que podría rescatar a las ratas de los efectos secundarios de daño cerebral. [9]
PIF también tiene una serie de efectos antiapoptóticos en los trofoblastos extravellosos humanos, mediados por el gen TP53 . [14] La apoptosis es un proceso de muerte celular controlada que no debe ocurrir para que una célula prolifere. PIF tiene impactos antiapoptóticos específicos al reducir la fosforilación de la proteína p53 en el residuo de serina-15. Sin fosforilación, p53 es inestable y sufre ubiquitilación , lo que indica al trofoblasto y a las células endometriales que lo degraden en proteosomas y atenúe los efectos apoptóticos posteriores. PIF, en particular, se ha correlacionado con el aumento de la expresión del efector antiapoptótico BCL2 y la disminución de la expresión del efector proapoptótico BAX . [14] BCL2, que está regulado positivamente por PIF, garantiza que el citocromo c permanezca dentro de la membrana mitocondrial interna y, por lo tanto, no desencadena la producción de un apoptosoma en el citosol celular. BAX, que está regulado negativamente por PIF, produce canales de transporte transmembrana que liberan citocromo c, lo que desencadena la apoptosis. En conjunto, estos efectos bioquímicos muestran que PIF envía señales contra los mecanismos internos de apoptosis en las células trofoblásticas extravellosas, permitiéndoles proliferar antes de implantarse en la pared uterina.
Dada su funcionalidad multifacética, que incluye efectos autoinmunes, neuroprotectores y antiapoptóticos, el factor de preimplantación se ha estudiado ampliamente como un agente terapéutico potencial en contextos médicos tanto reproductivos como no reproductivos. PIF también es ventajoso debido a su estructura bioquímica fácilmente replicable. [6] En contextos reproductivos, el PIF se ha estudiado como tratamiento para la infertilidad . En mujeres con pérdida recurrente del embarazo, el tratamiento con PIF es capaz de rescatar un embrión no viable y favorece una implantación y un embarazo exitosos. [16] Lo hace mitigando la influencia tóxica de ciertos factores que ocurren naturalmente en el útero, como la acidez. [dieciséis]
PIF también se ha estudiado en una variedad de otros contextos no reproductivos. Debido a la capacidad del PIF para atenuar los mecanismos de ataque de las células inmunes mononucleares, se le ha implicado como un tratamiento exitoso para enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes mellitus tipo 1, en estudios con ratones. La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por el reconocimiento erróneo de las células de los islotes beta pancreáticos como material extraño. [8] Estos estudios muestran que PIF es capaz de preservar la integridad de las células beta de los islotes pancreáticos, rescatándolas de los ataques autoinmunes que causan la diabetes. [8] En modelos adultos, PIF también revierte la neuroinflamación patológica causada por enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple . [17] También revierte la parálisis y promueve el crecimiento de neuronas en pacientes con neurodegeneración. [11]