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Amida hidrolasa de ácidos grasos 1

La amida hidrolasa 1 de ácidos grasos ( FAAH ) [5] es un miembro de la familia de enzimas serina hidrolasa . Se demostró por primera vez que degrada la anandamida (AEA), una N -aciletanolamina (NAE), en 1993. [6] En los seres humanos, está codificada por el gen FAAH . [7] [8] [9]

Función

FAAH es una hidrolasa de membrana integral con un único dominio transmembrana N -terminal . In vitro, FAAH tiene actividad esterasa y amidasa . [10] In vivo, FAAH es la principal enzima catabólica de una clase de lípidos bioactivos llamados amidas de ácidos grasos (FAA). Los miembros de las FAA incluyen:

Los ratones knockout para FAAH muestran niveles muy elevados (>15 veces) de N -aciletanolaminas y N -aciltaurinas en varios tejidos. Debido a sus niveles de anandamida significativamente elevados, los FAAH KO tienen un fenotipo analgésico, mostrando una sensación de dolor reducida en la prueba del plato caliente , la prueba de formalina y la prueba de movimiento de la cola . [16] Finalmente, debido a su capacidad deteriorada para degradar la anandamida, los FAAH KO también muestran supersensibilidad a la anandamida exógena , un agonista del receptor de cannabinoides (CB). [11]

Debido a la capacidad de la FAAH para regular la nocicepción , actualmente se considera un fármaco atractivo para el tratamiento del dolor. [17] [18] [19]

Estudios en células y animales y estudios genéticos en humanos han demostrado que la inhibición de la FAAH puede ser una estrategia útil para tratar los trastornos de ansiedad , [20] [21] [22] ya que la inhibición produce efectos analgésicos , ansiolíticos , neuroprotectores y antiinflamatorios por niveles elevados. "N -aciletanolaminas (NAE) y su activación de receptores cannabinoides" . [23]

Inhibidores e inactivadores

La activación del receptor cannabinoide CB1 o CB2 en diferentes tejidos , incluida la piel , inhibe la FAAH y, por tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides . [24]

Basado en el mecanismo hidrolítico de la amida hidrolasa de ácidos grasos, se han desarrollado una gran cantidad de inhibidores irreversibles y reversibles de esta enzima. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]

Algunos de los compuestos más importantes se enumeran a continuación;

Inhibición y vinculación

Las propiedades estructurales y conformacionales que contribuyen a la inhibición de enzimas y la unión de sustratos implican una conformación de enlace extendida y un papel para la presencia, posición y estereoquímica de un doble enlace delta cis . [48]

Mejora de la actividad de la FAAH

La medicación con insulina aumenta la producción y la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos. [49]

Variantes genéticas

rs324420

El gen FAAH contiene un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) llamado rs324420. El alelo variante, C385A, se asocia con una mayor sensibilidad de la FAAH a la degradación proteolítica y una vida media más corta en comparación con la variante C estándar. Como resultado, los portadores de la variante A han aumentado los niveles de N -aciletanolamina (NAE) y la señalización de anandamida (AEA) en los receptores cannabinoides . La variante A puede ser responsable de los niveles más bajos de la proteína FAAH observados en atletas de alto rendimiento, lo que proporciona una mayor aptitud física y mental. [50] Sin embargo, entre los atletas polacos de élite , la variante A está subrepresentada independientemente de las características metabólicas de sus disciplinas deportivas; esto parece sugerir un papel opuesto para la variante A. [51]

Un estudio de 2017 encontró una fuerte correlación entre el porcentaje nacional de personas muy felices (medido por la Encuesta Mundial de Valores ) y la presencia del alelo rs324420 C385A en la composición genética de los ciudadanos. [52]

Inicialmente, el alelo C385A se relacionó provisionalmente con el abuso y la dependencia de drogas, pero esto no se confirmó en estudios posteriores. Según estudios posteriores, los portadores del alelo A tienen más probabilidades de probar el cannabis, pero menos probabilidades de volverse dependientes. [20] : § 5.6 

.mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#b1d2ff}Microdeleción FAAH-OUT

FAAH-OUT es un pseudogen aguas abajo de la región codificante de FAAH. Expresa un ARN largo no codificante (lncRNA) que aumenta la expresión de FAAH. [53] En 2019, se descubrió que una mujer escocesa tenía una mutación de microdeleción no reportada previamente en FAAH-OUT y una mutación rs324420 C385A. El resultado es una alteración extrema de la función FAAH que conduce a niveles elevados de anandamida. Era inmune a la ansiedad, incapaz de experimentar miedo e insensible al dolor. Las frecuentes quemaduras y cortes que sufrió debido a su hipoalgesia sanaron más rápido que el promedio y dejaron pocas o ninguna cicatriz. [54] [55] [56] Su hijo, que comparte la deleción FAAH-OUT pero no tiene la mutación C385A, tiene un menor grado de insensibilidad al dolor. [54]

Un estudio de 2023 profundiza en las funciones de FAAH-OUT utilizando análisis transcriptómicos de modelos celulares, algunos creados de nuevo usando CRISPR-Cas9, otros obtenidos del paciente de 2019. El estudio confirma que FAAH-OUT aumenta la expresión de FAAH, tanto a través de su producto lncRNA como a través de un potenciador intrónico llamado FAAH-AMP. La pérdida de FAAH-OUT también cambia la expresión de una amplia red de genes más allá de la propia FAAH. Por ejemplo, aunque la insensibilidad al dolor se debe principalmente a la pérdida de la función FAAH (a través del aumento de los niveles de endocannabinoides y la reducción de la expresión de ACKR3 ), la falta de depresión y ansiedad se debe en cambio a una vía Wnt no canónica que regula positivamente el BDNF . El aumento de la cicatrización de heridas se debe a ambas vías: la pérdida de la función FAAH aumenta los niveles de N -aciltaurina ; La vía Wnt no canónica también es beneficiosa para la curación. [53]

Ensayos

La enzima normalmente se analiza utilizando un sustrato de anandamida radiomarcado, que genera etanolamina libre marcada , aunque también se han descrito métodos LC-MS alternativos. [57] [58]

Estructuras

La primera estructura cristalina de FAAH se publicó en 2002 ( código PDB 1MT5). [9] Las estructuras de FAAH con ligandos similares a fármacos se informaron por primera vez en 2008 e incluyen complejos inhibidores no covalentes y aductos covalentes. [59]

Regulación

En mohos mucilaginosos

El moho limoso Dictyostelium discoideum produce un inhibidor semiespecífico de la FAAH. Al controlar los niveles de actividad de FAAH, modulan los niveles endógenos de N -aciletanolamina. [23]

Clasificación de enzimas

En el esquema de numeración de la Comisión de Enzimas , "amida hidrolasa de ácidos grasos" es EC 3.5.1.99. El número se aplica a todas las enzimas que tienen actividad química; en humanos cubre tanto los genes FAAH como FAAH2 . El nombre sistemático es "acilamida amidohidrolasa grasa". Los sinónimos registrados incluyen "oleamida hidrolasa", "anandamida amidohidrolasa". [60]

Ver también

Referencias

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