Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
La amida hidrolasa 1 de ácidos grasos ( FAAH ) [5] es un miembro de la familia de enzimas serina hidrolasa . Se demostró por primera vez que degrada la anandamida (AEA), una N -aciletanolamina (NAE), en 1993. [6] En los seres humanos, está codificada por el gen FAAH . [7] [8] [9]
Función
FAAH es una hidrolasa de membrana integral con un único dominio transmembrana N -terminal . In vitro, FAAH tiene actividad esterasa y amidasa . [10] In vivo, FAAH es la principal enzima catabólica de una clase de lípidos bioactivos llamados amidas de ácidos grasos (FAA). Los miembros de las FAA incluyen:
Los ratones knockout para FAAH muestran niveles muy elevados (>15 veces) de N -aciletanolaminas y N -aciltaurinas en varios tejidos. Debido a sus niveles de anandamida significativamente elevados, los FAAH KO tienen un fenotipo analgésico, mostrando una sensación de dolor reducida en la prueba del plato caliente , la prueba de formalina y la prueba de movimiento de la cola . [16] Finalmente, debido a su capacidad deteriorada para degradar la anandamida, los FAAH KO también muestran supersensibilidad a la anandamida exógena , un agonista del receptor de cannabinoides (CB). [11]
Debido a la capacidad de la FAAH para regular la nocicepción , actualmente se considera un fármaco atractivo para el tratamiento del dolor. [17] [18] [19]
Estudios en células y animales y estudios genéticos en humanos han demostrado que la inhibición de la FAAH puede ser una estrategia útil para tratar los trastornos de ansiedad , [20] [21] [22] ya que la inhibición produce efectos analgésicos , ansiolíticos , neuroprotectores y antiinflamatorios por niveles elevados. "N -aciletanolaminas (NAE) y su activación de receptores cannabinoides" . [23]
Inhibidores e inactivadores
La activación del receptor cannabinoide CB1 o CB2 en diferentes tejidos , incluida la piel , inhibe la FAAH y, por tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides . [24]
Basado en el mecanismo hidrolítico de la amida hidrolasa de ácidos grasos, se han desarrollado una gran cantidad de inhibidores irreversibles y reversibles de esta enzima. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]
Algunos de los compuestos más importantes se enumeran a continuación;
- AM374, fluoruro de palmitilsulfonilo, uno de los primeros inhibidores de la FAAH desarrollado para uso in vitro , pero demasiado reactivo para la investigación in vivo
- ARN2508, derivado del flurbiprofeno , inhibidor dual de FAAH/COX
- BIA 10-2474 ( Bial-Portela & Ca. SA, Portugal ) se ha relacionado con eventos adversos graves que afectaron a 5 pacientes en un ensayo farmacológico en Rennes, Francia, y al menos una muerte, en enero de 2016. [33] Muchos otros productos farmacéuticos Anteriormente, las empresas han incluido otros inhibidores de la FAAH en ensayos clínicos sin informar tales eventos adversos.
- BMS-469908 [34]
- CAY-10402
- JNJ-245
- JNJ-1661010 [35]
- JNJ-28833155
- JNJ-40413269
- JNJ-42119779
- JNJ-42165279 en ensayos clínicos contra la ansiedad social y la depresión, [36] ensayos suspendidos como medida de precaución tras un evento adverso grave con BIA 10-2474 [37]
- LY-2183240 [38]
- Cannabidiol [39]
- MK-3168
- MK-4409
- MM-433593
- OL-92
- OL-135
- PF-622
- PF-750 [40]
- PF-3845
- PF-04457845 es "exquisitamente selectivo" para FAAH sobre otras serina hidrolasas, pero fracasó en ensayos clínicos contra la osteoartritis [41]
- PF-04862853
- RN-450
- SA-47
- SA-73
- SSR-411298 fue bien tolerado en ensayos clínicos pero con eficacia insuficiente contra la depresión; posteriormente se probó contra el dolor del cáncer como tratamiento complementario. [42] [43]
- ST-4068, inhibidor reversible de FAAH
- TK-25
- URB524
- URB597 (KDS-4103, Kadmus Pharmaceuticals), es un inactivador irreversible con un mecanismo basado en carbamato y aparece en un informe como algo selectivo, aunque también inactiva otras serina hidrolasas (p. ej., carboxilesterasas) en tejidos periféricos. [40]
- URB694
- URB937
- VER-156084 ( Vernalis ) [44]
- V-158866 ( Vernalis ) en ensayos clínicos para el dolor neuropático después de una lesión espinal [45] y la espasticidad asociada con la esclerosis múltiple. La estructura no se revela, aunque Vernalis posee varias patentes en el área. [46] [47]
Inhibición y vinculación
Las propiedades estructurales y conformacionales que contribuyen a la inhibición de enzimas y la unión de sustratos implican una conformación de enlace extendida y un papel para la presencia, posición y estereoquímica de un doble enlace delta cis . [48]
Mejora de la actividad de la FAAH
La medicación con insulina aumenta la producción y la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos. [49]
Variantes genéticas
rs324420
El gen FAAH contiene un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) llamado rs324420. El alelo variante, C385A, se asocia con una mayor sensibilidad de la FAAH a la degradación proteolítica y una vida media más corta en comparación con la variante C estándar. Como resultado, los portadores de la variante A han aumentado los niveles de N -aciletanolamina (NAE) y la señalización de anandamida (AEA) en los receptores cannabinoides . La variante A puede ser responsable de los niveles más bajos de la proteína FAAH observados en atletas de alto rendimiento, lo que proporciona una mayor aptitud física y mental. [50] Sin embargo, entre los atletas polacos de élite , la variante A está subrepresentada independientemente de las características metabólicas de sus disciplinas deportivas; esto parece sugerir un papel opuesto para la variante A. [51]
Un estudio de 2017 encontró una fuerte correlación entre el porcentaje nacional de personas muy felices (medido por la Encuesta Mundial de Valores ) y la presencia del alelo rs324420 C385A en la composición genética de los ciudadanos. [52]
Inicialmente, el alelo C385A se relacionó provisionalmente con el abuso y la dependencia de drogas, pero esto no se confirmó en estudios posteriores. Según estudios posteriores, los portadores del alelo A tienen más probabilidades de probar el cannabis, pero menos probabilidades de volverse dependientes. [20] : § 5.6
.mw-parser-output .vanchor>:target~.vanchor-text{background-color:#b1d2ff}Microdeleción FAAH-OUT
FAAH-OUT es un pseudogen aguas abajo de la región codificante de FAAH. Expresa un ARN largo no codificante (lncRNA) que aumenta la expresión de FAAH. [53] En 2019, se descubrió que una mujer escocesa tenía una mutación de microdeleción no reportada previamente en FAAH-OUT y una mutación rs324420 C385A. El resultado es una alteración extrema de la función FAAH que conduce a niveles elevados de anandamida. Era inmune a la ansiedad, incapaz de experimentar miedo e insensible al dolor. Las frecuentes quemaduras y cortes que sufrió debido a su hipoalgesia sanaron más rápido que el promedio y dejaron pocas o ninguna cicatriz. [54] [55] [56] Su hijo, que comparte la deleción FAAH-OUT pero no tiene la mutación C385A, tiene un menor grado de insensibilidad al dolor. [54]
Un estudio de 2023 profundiza en las funciones de FAAH-OUT utilizando análisis transcriptómicos de modelos celulares, algunos creados de nuevo usando CRISPR-Cas9, otros obtenidos del paciente de 2019. El estudio confirma que FAAH-OUT aumenta la expresión de FAAH, tanto a través de su producto lncRNA como a través de un potenciador intrónico llamado FAAH-AMP. La pérdida de FAAH-OUT también cambia la expresión de una amplia red de genes más allá de la propia FAAH. Por ejemplo, aunque la insensibilidad al dolor se debe principalmente a la pérdida de la función FAAH (a través del aumento de los niveles de endocannabinoides y la reducción de la expresión de ACKR3 ), la falta de depresión y ansiedad se debe en cambio a una vía Wnt no canónica que regula positivamente el BDNF . El aumento de la cicatrización de heridas se debe a ambas vías: la pérdida de la función FAAH aumenta los niveles de N -aciltaurina ; La vía Wnt no canónica también es beneficiosa para la curación. [53]
Ensayos
La enzima normalmente se analiza utilizando un sustrato de anandamida radiomarcado, que genera etanolamina libre marcada , aunque también se han descrito métodos LC-MS alternativos. [57] [58]
Estructuras
La primera estructura cristalina de FAAH se publicó en 2002 ( código PDB 1MT5). [9] Las estructuras de FAAH con ligandos similares a fármacos se informaron por primera vez en 2008 e incluyen complejos inhibidores no covalentes y aductos covalentes. [59]
Regulación
En mohos mucilaginosos
El moho limoso Dictyostelium discoideum produce un inhibidor semiespecífico de la FAAH. Al controlar los niveles de actividad de FAAH, modulan los niveles endógenos de N -aciletanolamina. [23]
Clasificación de enzimas
En el esquema de numeración de la Comisión de Enzimas , "amida hidrolasa de ácidos grasos" es EC 3.5.1.99. El número se aplica a todas las enzimas que tienen actividad química; en humanos cubre tanto los genes FAAH como FAAH2 . El nombre sistemático es "acilamida amidohidrolasa grasa". Los sinónimos registrados incluyen "oleamida hidrolasa", "anandamida amidohidrolasa". [60]
Ver también
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enlaces externos
- ácido graso + amida + hidrolasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Entrada de Proteopedia FAAH: estructura interactiva (JMOL) de FAAH unida a inhibidores
- Amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH1) Atlas de proteínas humanas