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propofol

El propofol [7] es el componente activo de una formulación anestésica intravenosa utilizada para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general . Se denomina químicamente 2,6-diisopropilfenol. La formulación fue aprobada originalmente bajo la marca Diprivan. Actualmente existen numerosas ofertas genéricas de esta formulación. La administración intravenosa se utiliza para inducir la pérdida del conocimiento, después de lo cual se puede mantener la anestesia utilizando una combinación de medicamentos. Se fabrica como parte de una formulación de emulsión inyectable estéril que utiliza aceite de soja y lecitina, lo que le confiere una coloración blanca lechosa. [8]

La recuperación de la anestesia inducida por propofol es generalmente rápida y se asocia con efectos secundarios menos frecuentes [9] (por ejemplo, somnolencia, náuseas, vómitos) en comparación con otros agentes anestésicos . El propofol se puede utilizar antes de procedimientos de diagnóstico que requieran anestesia, en el tratamiento del estado epiléptico refractario y para la inducción y/o mantenimiento de la anestesia antes y durante las cirugías . Puede administrarse en forma de bolo o infusión , o alguna combinación de ambas.

Sintetizado por primera vez en 1973, por John B. Glen , un anestesiólogo veterinario británico que trabajaba para Imperial Chemical Industries (ICI, ahora AstraZeneca ). [10] En 1986 se introdujo el propofol para uso terapéutico como emulsión lipídica en el Reino Unido y Nueva Zelanda. El propofol (Diprivan) recibió la aprobación de la FDA en octubre de 1989. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11]

Usos

Anestesia

Desde su introducción, el propofol se ha convertido casi exclusivamente en el fármaco elegido por los anestesiólogos para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general , habiendo reemplazado en gran medida a otros agentes. [12]

A menudo se administra como parte de una técnica de mantenimiento de la anestesia llamada anestesia intravenosa total , utilizando bombas de infusión programadas manualmente o bombas de infusión controladas por computadora en un proceso llamado infusión controlada por objetivo (TCI). [13]

El propofol también se usa para sedar a personas que reciben ventilación mecánica pero que no se someten a cirugía, como los pacientes en la unidad de cuidados intensivos . [14] En pacientes críticamente enfermos, el propofol es superior al lorazepam tanto en efectividad como en costo general. [15] El propofol es relativamente económico en comparación con medicamentos de uso similar debido a la menor duración de la estancia en la UCI. [15] Una de las razones por las que se cree que el propofol es más eficaz (aunque tiene una vida media más larga que el lorazepam ) es que los estudios han encontrado que las benzodiazepinas como el midazolam y el lorazepam tienden a acumularse en pacientes críticamente enfermos, prolongando la sedación. [15]

El propofol también se ha sugerido como ayuda para dormir en adultos críticamente enfermos en una UCI; sin embargo, no está clara la eficacia de este medicamento para replicar los aspectos físicos y mentales del sueño de las personas en la UCI. [14]

El propofol se puede administrar por vía intravenosa periférica o por vía central . El propofol suele combinarse con fentanilo (para aliviar el dolor) en personas intubadas y sedadas. [16] Los dos fármacos son molecularmente compatibles en forma de mezcla intravenosa. [dieciséis]

El propofol también se utiliza para profundizar la anestesia con el fin de aliviar el laringoespasmo . Puede usarse solo o seguido de succinilcolina . Su uso puede evitar la necesidad de parálisis y, en algunos casos, los posibles efectos secundarios de la succinilcolina. [17]

Sedación de procedimiento de rutina

El propofol es seguro y eficaz para procedimientos de endoscopia gastrointestinal (colonoscopias, etc.). Su uso en estos entornos da como resultado una recuperación más rápida en comparación con el midazolam . [18] También se puede combinar con opioides o benzodiazepinas . [19] [20] [21] Debido a su rápido tiempo de inducción y recuperación, el propofol también se usa ampliamente para la sedación de bebés y niños sometidos a procedimientos de resonancia magnética . [22] También se usa a menudo en combinación con ketamina con efectos secundarios mínimos. [23]

COVID-19

En marzo de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para Propofol‐Lipuro 1% para mantener la sedación mediante infusión continua en personas mayores de dieciséis años con COVID-19 sospechado o confirmado que requieren ventilación mecánica en una unidad de cuidados intensivos (UCI). [24] [25] [26] [27] Durante la emergencia de salud pública, se consideró inviable limitar Fresenius Propoven 2% Emulsión o Propofol-Lipuro 1% a pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, por lo que se puso a disposición a todos los pacientes de la UCI bajo ventilación mecánica. [27] Desde entonces, esta EUA ha sido revocada. [27]

Estado epiléptico

El estado epiléptico puede definirse como una actividad convulsiva que dura más de cinco minutos y que necesita medicación anticonvulsivante. Varias guías recomiendan el uso de propofol para el tratamiento del estado epiléptico refractario. [28]

Otros usos

Muerte asistida en Canadá

En Canadá se utiliza una dosis letal de propofol como asistencia médica al morir para inducir rápidamente un coma profundo y la muerte, pero el rocuronio siempre se administra como un paralizante que garantiza la muerte, incluso cuando el paciente ha muerto como resultado de una sobredosis inicial de propofol. [29]

Pena capital

Se ha considerado el uso de este compuesto como parte de un protocolo de ejecución, aunque ningún individuo ha sido ejecutado utilizando este agente. Esto se debe en gran medida a que los fabricantes y gobiernos europeos prohíben la exportación de este compuesto para tal uso. [30] [31]

Uso recreacional

Se ha informado del uso recreativo del fármaco mediante autoadministración [32] [33] , pero es relativamente raro debido a su potencia y al nivel de seguimiento necesario para un uso seguro. Fundamentalmente, una pronunciada curva dosis-respuesta hace que el uso recreativo del propofol sea muy peligroso, y se siguen reportando muertes por autoadministración. [34] [35] Los efectos a corto plazo buscados mediante el uso recreativo incluyen euforia leve, alucinaciones y desinhibición. [36] [37]

Se ha descrito el uso recreativo de la droga entre el personal médico, como los anestesistas que tienen acceso a la droga. [38] [39] Según se informa, es más común entre los anestesistas en rotaciones con períodos de descanso cortos, ya que su uso generalmente produce una sensación de buen descanso. [40] Se ha informado que el uso prolongado produce adicción. [38] [41]

La atención a los riesgos del uso no autorizado de propofol aumentó en agosto de 2009 debido a la conclusión del forense del condado de Los Ángeles de que el músico Michael Jackson murió por una mezcla de propofol y las benzodiazepinas lorazepam , midazolam y diazepam el 25 de junio de 2009. [42 ] [43] [44] [45] Según una declaración jurada de orden de registro del 22 de julio de 2009 revelada por el tribunal de distrito del condado de Harris, Texas, el médico de Jackson, Conrad Murray , administró 25 miligramos de propofol diluido con lidocaína poco antes de la muerte de Jackson. [43] [44] [46]

Fabricación

El propofol como formulación emulsionada estéril comercial se considera difícil de fabricar. [47] [48] [49]

Inicialmente se formuló en Cremophor para uso humano, pero esta formulación original estuvo implicada en un número inaceptable de eventos anafilácticos . Finalmente se fabricó como una emulsión al 1% en aceite de soja. [50] Las emulsiones estériles representan formulaciones complejas, cuya estabilidad depende de la interacción de muchos factores, como el tamaño y la distribución de las micelas. [51] [52] [53]

Efectos secundarios

Uno de los efectos secundarios más comunes del propofol es el dolor al inyectarlo, especialmente en las venas más pequeñas. Este dolor surge de la activación del receptor del dolor, TRPA1 , [54] que se encuentra en los nervios sensoriales y puede mitigarse mediante un tratamiento previo con lidocaína . [55] Se experimenta menos dolor cuando se infunde a un ritmo más lento en una vena grande (fosa antecubital). Los pacientes muestran una considerable variabilidad en su respuesta al propofol, mostrando en ocasiones una sedación profunda con pequeñas dosis.

Los efectos secundarios adicionales incluyen presión arterial baja relacionada con vasodilatación , apnea transitoria después de dosis de inducción y efectos cerebrovasculares. El propofol tiene efectos hemodinámicos más pronunciados en comparación con muchos agentes anestésicos intravenosos. [56] Se cree que los informes de caídas de presión arterial del 30% o más se deben, al menos en parte, a la inhibición de la actividad nerviosa simpática . [57] Este efecto está relacionado con la dosis y la velocidad de administración de propofol. También puede verse potenciado por analgésicos opioides . [58]

El propofol también puede causar una disminución de la resistencia vascular sistémica , del flujo sanguíneo miocárdico y del consumo de oxígeno, posiblemente a través de vasodilatación directa. [59] También hay informes de que puede causar una coloración verde de la orina. [60]

Aunque el propofol se usa ampliamente en la UCI de adultos, los efectos secundarios asociados con la medicación parecen ser más preocupantes en los niños. En la década de 1990, múltiples muertes reportadas de niños en UCI asociadas con la sedación con propofol llevaron a la FDA a emitir una advertencia. [61]

Como depresor respiratorio, el propofol produce frecuentemente apnea. La persistencia de la apnea puede depender de factores como la premedicación, la dosis administrada y la velocidad de administración, y en ocasiones puede persistir durante más de 60 segundos. [62] Posiblemente como resultado de la depresión del impulso inspiratorio central, el propofol puede producir disminuciones significativas en la frecuencia respiratoria , el volumen minuto , el volumen corriente , la tasa de flujo inspiratorio medio y la capacidad residual funcional . [56]

La administración de propofol también produce una disminución del flujo sanguíneo cerebral, del consumo metabólico cerebral de oxígeno y de la presión intracraneal . [63] Además, el propofol puede disminuir la presión intraocular hasta en un 50% en pacientes con presión intraocular normal. [64]

Un efecto secundario más grave pero poco común es la distonía . [65] Los movimientos mioclónicos leves son comunes, al igual que con otros agentes hipnóticos intravenosos. El propofol parece ser seguro para su uso en la porfiria y no se sabe que desencadene hiperpirexia maligna . [ cita necesaria ]

También se ha informado que el propofol induce priapismo en algunos individuos, [66] [67] y se ha observado que suprime la etapa del sueño REM y empeora la mala calidad del sueño en algunos pacientes. [68]

Los efectos secundarios raros incluyen: [69]

Como ocurre con cualquier otro agente anestésico general, el propofol debe administrarse sólo cuando se disponga de personal debidamente capacitado e instalaciones de monitorización, así como de un manejo adecuado de las vías respiratorias, un suministro de oxígeno suplementario, ventilación artificial y reanimación cardiovascular. [70]

Debido a la formulación del propofol (que utiliza lecitina y aceite de soja), es propenso a la contaminación bacteriana, a pesar de la presencia del inhibidor bacteriano alcohol bencílico; en consecuencia, algunas instalaciones hospitalarias requieren que el tubo intravenoso (de las infusiones continuas de propofol) se cambie después de 12 horas. Esta es una medida preventiva contra el crecimiento microbiano y una posible infección. [71]

Síndrome de infusión de propofol

Un efecto secundario poco común, pero grave, es el síndrome de infusión de propofol. Este trastorno metabólico potencialmente letal se ha informado en pacientes críticamente enfermos después de una infusión prolongada de dosis altas de propofol, a veces en combinación con catecolaminas y/o corticosteroides . [72]

Interacciones

Los efectos respiratorios del propofol aumentan si se administra con otros depresores respiratorios , incluidas las benzodiazepinas . [73]

Farmacología

Farmacodinamia

Se ha propuesto que el propofol tiene varios mecanismos de acción, [74] [75] [76] a través de la potenciación de la actividad del receptor GABA A y, por lo tanto, actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , ralentizando así el tiempo de cierre del canal. En dosis altas, el propofol puede activar los receptores GABA A en ausencia de GABA, comportándose también como un agonista del receptor GABA A. [77] [78] [79] Se ha demostrado que los análogos del propofol también actúan como bloqueadores de los canales de sodio . [80] [81] Algunas investigaciones también han sugerido que el sistema endocannabinoide puede contribuir significativamente a la acción anestésica del propofol y a sus propiedades únicas, ya que los endocannabinoides también desempeñan un papel importante en el control fisiológico del sueño , el procesamiento del dolor y la emesis . [82] [83] Un estudio de EEG en pacientes sometidos a anestesia general con propofol encontró que causa una reducción importante en la capacidad de integración de información del cerebro. [84]

El propofol es un inhibidor de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos , que metaboliza el endocannabinoide anandamida (AEA). La activación del sistema endocannabinoide por el propofol, posiblemente a través de la inhibición del catabolismo de la AEA , genera un aumento significativo en el contenido de AEA en todo el cerebro, lo que contribuye a las propiedades sedantes del propofol a través de la activación del receptor CB1 . [85] Esto puede explicar las propiedades psicotomiméticas y antieméticas del propofol. Por el contrario, existe una alta incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios después de la administración de anestésicos volátiles , lo que contribuye a una disminución significativa del contenido de AEA en todo el cerebro que puede durar hasta cuarenta minutos después de la inducción. [83]

Farmacocinética

Vial grande lleno de líquido blanco lechoso.
Una ampolla de 20 ml de emulsión de propofol al 1%, como la que vende Sandoz en Australia.

El propofol se une altamente a proteínas in vivo y se metaboliza por conjugación en el hígado. [86] Se ha estimado que la vida media de eliminación del propofol es de entre 2 y 24 horas. Sin embargo, la duración del efecto clínico es mucho más corta porque el propofol se distribuye rápidamente en los tejidos periféricos. Cuando se usa para sedación intravenosa, una dosis única de propofol generalmente desaparece en cuestión de minutos. El inicio es rápido, en tan solo 15 a 30 segundos. [5] El propofol es versátil; El medicamento se puede administrar para sedación breve o prolongada, así como para anestesia general. Su uso no se asocia con náuseas como suele observarse con los medicamentos opioides. Estas características de rápido inicio y recuperación junto con sus efectos amnésicos [87] han llevado a su uso generalizado para sedación y anestesia.

Historia

John B. Glen , veterinario e investigador de Imperial Chemical Industries (ICI), pasó trece años desarrollando propofol, esfuerzo por el que recibió el Premio Lasker de investigación clínica 2018 .

Desarrollado originalmente como ICI 35868, el propofol fue elegido después de una extensa evaluación y estudios de relación estructura-actividad de las potencias anestésicas y los perfiles farmacocinéticos de una serie de fenoles ortoalquilados . [88]

Identificado por primera vez como fármaco candidato en 1973, el propofol entró en ensayos clínicos en 1977, utilizando una forma solubilizada en cremophor EL . [89] Sin embargo, debido a reacciones anafilácticas al cremophor, esta formulación fue retirada del mercado y posteriormente reformulada como una emulsión de una mezcla de aceite de soja y propofol en agua. La formulación emulsionada fue relanzada en 1986 por ICI (cuya división farmacéutica luego se convirtió en componente de AstraZeneca ) bajo la marca Diprivan. La preparación contiene 1% de propofol, 10% de aceite de soja y 1,2% de fosfolípidos de huevo purificados como emulsionante, con 2,25% de glicerol como agente de ajuste de la tonicidad e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Diprivan contiene EDTA , un agente quelante común , que también actúa solo ( de forma bacteriostática contra algunas bacterias) y de forma sinérgica con algunos otros agentes antimicrobianos . Las formulaciones genéricas más nuevas contienen metabisulfito de sodio como antioxidante y alcohol bencílico como agente antimicrobiano. La emulsión de propofol es un líquido blanco opaco debido a la dispersión de la luz de la formulación micelar emulsionada.

Desarrollos

Se ha desarrollado y probado con resultados positivos una forma de profármaco soluble en agua , el fospropofol . El fospropofol es rápidamente descompuesto por la enzima fosfatasa alcalina para formar propofol. Comercializada como Lusedra , esta formulación puede no producir el dolor en el lugar de la inyección que a menudo ocurre con la forma convencional del medicamento. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el producto en 2008. [90]

Mediante la incorporación de una unidad de azobenceno , en 2012 se desarrolló una versión fotoconmutable de propofol (AP2) que permite el control óptico de los receptores GABA A con luz. [91] En 2013, se identificó un sitio de unión de propofol en los receptores GABA A de mamíferos mediante fotomarcaje utilizando un derivado de diazirina . [92] Además, se demostró que el polímero de hialuronano presente en la sinovia puede protegerse de la despolimerización de radicales libres mediante propofol. [93]

El ciprofol es otro derivado del propofol que es de 4 a 6 veces más potente que el propofol. Actualmente en ensayos de Fase III , el ciprofol parece tener una menor incidencia de dolor en el lugar de la inyección y depresión respiratoria que el propofol. [94]

El propofol también se ha estudiado para la depresión resistente al tratamiento . [95]

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