En biología , la señalización celular ( cell signalling en inglés británico ) es el proceso mediante el cual una célula interactúa consigo misma, con otras células y con el medio ambiente. La señalización celular es una propiedad fundamental de toda la vida celular en procariotas y eucariotas .
Normalmente, el proceso de señalización implica tres componentes: la señal, el receptor y el efector. [ cita requerida ]
En biología, las señales son principalmente de naturaleza química, pero también pueden ser señales físicas como presión , voltaje , temperatura o luz. Las señales químicas son moléculas con la capacidad de unirse y activar un receptor específico . Estas moléculas, también denominadas ligandos, son químicamente diversas, incluyendo iones (p. ej. Na+, K+, Ca++, etc.), lípidos (p. ej. esteroides, prostaglandinas), péptidos (p. ej. insulina, ACTH), carbohidratos, proteínas glicosiladas (proteoglicanos), ácidos nucleicos, etc. Los ligandos peptídicos y lipídicos son particularmente importantes, ya que la mayoría de las hormonas pertenecen a estas clases de sustancias químicas. Los péptidos suelen ser moléculas polares e hidrófilas. Como tales, no pueden difundirse libremente a través de la capa bilipídica de la membrana plasmática, por lo que su acción está mediada por un receptor unido a la membrana celular. Por otro lado, las sustancias químicas liposolubles, como las hormonas esteroides, pueden difundirse pasivamente a través de la membrana plasmática e interactuar con receptores intracelulares. La señalización celular puede ocurrir en distancias cortas o largas, y puede clasificarse además como autocrina , intracrina , yuxtacrina , paracrina o endocrina . La señalización autocrina ocurre cuando la señal química actúa sobre la misma célula que produjo la sustancia química de señalización. [1] La señalización intracrina ocurre cuando la señal química producida por una célula actúa sobre receptores ubicados en el citoplasma o el núcleo de la misma célula. [2] La señalización yuxtacrina ocurre entre células físicamente adyacentes. [3] La señalización paracrina ocurre entre células cercanas. La interacción endocrina ocurre entre células distantes, y la señal química generalmente es transportada por la sangre. [4]
Los receptores son proteínas complejas o multímeros de proteínas fuertemente unidos, ubicados en la membrana plasmática o en el interior de la célula, como en el citoplasma , los orgánulos y el núcleo . Los receptores tienen la capacidad de detectar una señal ya sea uniéndose a una sustancia química específica o experimentando un cambio conformacional al interactuar con agentes físicos. Es la especificidad de la interacción química entre un ligando determinado y su receptor lo que confiere la capacidad de desencadenar una respuesta celular específica. Los receptores se pueden clasificar ampliamente en receptores de membrana celular y receptores intracelulares.
Los receptores de membrana celular pueden clasificarse además en receptores ligados a canales iónicos, receptores acoplados a proteína G y receptores ligados a enzimas.
Los receptores de canales iónicos son proteínas transmembrana de gran tamaño con una función de compuerta activada por ligando. Cuando estos receptores se activan, pueden permitir o bloquear el paso de iones específicos a través de la membrana celular. La mayoría de los receptores activados por estímulos físicos como la presión o la temperatura pertenecen a esta categoría.
Los receptores de proteína G son proteínas multiméricas incrustadas en la membrana plasmática. Estos receptores tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares. El dominio extracelular es responsable de la interacción con un ligando específico. El dominio intracelular es responsable de la iniciación de una cascada de reacciones químicas que, en última instancia, desencadenan la función celular específica controlada por el receptor.
Los receptores ligados a enzimas son proteínas transmembrana con un dominio extracelular encargado de la unión de un ligando específico y un dominio intracelular con actividad enzimática o catalítica. Al activarse, la porción enzimática es responsable de promover reacciones químicas intracelulares específicas.
Los receptores intracelulares tienen un mecanismo de acción diferente. Por lo general, se unen a ligandos liposolubles que se difunden pasivamente a través de la membrana plasmática, como las hormonas esteroides. Estos ligandos se unen a transportadores citoplasmáticos específicos que trasladan el complejo transportador de hormonas al interior del núcleo, donde se activan genes específicos y se promueve la síntesis de proteínas específicas.
El componente efector de la vía de señalización comienza con la transducción de señales . En este proceso, la señal, al interactuar con el receptor, inicia una serie de eventos moleculares dentro de la célula que conducen al efecto final del proceso de señalización. Normalmente, el efecto final consiste en la activación de un canal iónico ( canal iónico controlado por ligando ) o el inicio de una cascada de sistemas de segundos mensajeros que propaga la señal a través de la célula. Los sistemas de segundos mensajeros pueden amplificar o modular una señal, en la que la activación de unos pocos receptores da como resultado la activación de múltiples mensajeros secundarios, amplificando así la señal inicial (el primer mensajero). Los efectos posteriores de estas vías de señalización pueden incluir actividades enzimáticas adicionales como la escisión proteolítica , la fosforilación , la metilación y la ubiquitinilación .
Las moléculas de señalización pueden sintetizarse a partir de diversas vías biosintéticas y liberarse a través de transportes pasivos o activos , o incluso a partir del daño celular .
Cada célula está programada para responder a moléculas señalizadoras extracelulares específicas y es la base del desarrollo , la reparación de tejidos , la inmunidad y la homeostasis . Los errores en las interacciones de señalización pueden causar enfermedades como el cáncer , la autoinmunidad y la diabetes .
En muchos organismos pequeños, como las bacterias , la detección de quórum permite a los individuos comenzar una actividad solo cuando la población es lo suficientemente grande. Esta señalización entre células se observó por primera vez en la bacteria marina Aliivibrio fischeri , que produce luz cuando la población es lo suficientemente densa. [5] El mecanismo implica la producción y detección de una molécula de señalización y la regulación de la transcripción genética en respuesta. La detección de quórum funciona tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas, y tanto dentro como entre especies. [6]
En los mohos mucilaginosos , las células individuales se agregan para formar cuerpos fructíferos y, finalmente, esporas, bajo la influencia de una señal química, conocida como acrasina . Los individuos se mueven por quimiotaxis , es decir, son atraídos por el gradiente químico. Algunas especies utilizan AMP cíclico como señal; otras, como Polysphondylium violaceum, utilizan un dipéptido conocido como glorina . [7]
En plantas y animales, la señalización entre células ocurre ya sea a través de la liberación al espacio extracelular , dividida en señalización paracrina (en distancias cortas) y señalización endocrina (en distancias largas), o por contacto directo, conocido como señalización yuxtacrina como la señalización Notch . [8] La señalización autocrina es un caso especial de señalización paracrina donde la célula secretora tiene la capacidad de responder a la molécula de señalización secretada. [9] La señalización sináptica es un caso especial de señalización paracrina (para sinapsis químicas ) o señalización yuxtacrina (para sinapsis eléctricas ) entre neuronas y células diana.
Muchas señales celulares son transportadas por moléculas que son liberadas por una célula y se mueven para hacer contacto con otra célula. Las moléculas de señalización pueden pertenecer a varias clases químicas: lípidos , fosfolípidos , aminoácidos , monoaminas , proteínas , glicoproteínas o gases . Las moléculas de señalización que se unen a los receptores de superficie son generalmente grandes e hidrófilas (p. ej. TRH , vasopresina , acetilcolina ), mientras que las que entran en la célula son generalmente pequeñas e hidrófobas (p. ej. glucocorticoides , hormonas tiroideas , colecalciferol , ácido retinoico ), pero hay numerosas excepciones importantes a ambas, y la misma molécula puede actuar tanto a través de receptores de superficie como de manera intracrina con diferentes efectos. [9] En las células animales, las células especializadas liberan estas hormonas y las envían a través del sistema circulatorio a otras partes del cuerpo. Luego llegan a las células diana, que pueden reconocer y responder a las hormonas y producir un resultado. Esto también se conoce como señalización endocrina. Los reguladores del crecimiento de las plantas, u hormonas vegetales, se desplazan a través de las células o se difunden por el aire en forma de gas para alcanzar sus objetivos. [10] Algunas células del cuerpo humano producen sulfuro de hidrógeno en pequeñas cantidades y tiene varias funciones de señalización biológica. Actualmente, solo se conocen otros dos gases similares que actúan como moléculas de señalización en el cuerpo humano: el óxido nítrico y el monóxido de carbono . [11]
La exocitosis es el proceso por el cual una célula transporta moléculas como neurotransmisores y proteínas fuera de la célula. Como mecanismo de transporte activo , la exocitosis requiere el uso de energía para transportar material. La exocitosis y su contraparte, la endocitosis , el proceso que lleva sustancias a la célula, son utilizadas por todas las células porque la mayoría de las sustancias químicas importantes para ellas son moléculas polares grandes que no pueden pasar a través de la porción hidrofóbica de la membrana celular por transporte pasivo . La exocitosis es el proceso por el cual se libera una gran cantidad de moléculas; por lo tanto, es una forma de transporte masivo. La exocitosis ocurre a través de portales secretores en la membrana plasmática celular llamados porosomas . Los porosomas son estructuras lipoproteicas permanentes en forma de copa en la membrana plasmática celular, donde las vesículas secretoras se acoplan y se fusionan transitoriamente para liberar contenido intravesicular de la célula. [12]
En la exocitosis, las vesículas secretoras unidas a la membrana son transportadas a la membrana celular , donde se acoplan y se fusionan en los porosomas y su contenido (es decir, moléculas solubles en agua) se secreta al entorno extracelular. Esta secreción es posible porque la vesícula se fusiona transitoriamente con la membrana plasmática. En el contexto de la neurotransmisión , los neurotransmisores se liberan típicamente desde las vesículas sinápticas hacia la hendidura sináptica a través de la exocitosis; sin embargo, los neurotransmisores también pueden liberarse a través del transporte inverso a través de proteínas de transporte de membrana . [ cita requerida ]
La señalización autocrina implica que una célula secreta una hormona o un mensajero químico (llamado agente autocrino) que se une a los receptores autocrinos de esa misma célula, lo que produce cambios en la propia célula. [13] Esto puede contrastarse con la señalización paracrina , la señalización intracrina o la señalización endocrina clásica .
En la señalización intracrina, las sustancias químicas señalizadoras se producen dentro de la célula y se unen a receptores citosólicos o nucleares sin ser secretadas por la célula. En la señalización intracrina, las señales se transmiten sin ser secretadas por la célula. El hecho de que las señales intracrinas no se secreten fuera de la célula es lo que diferencia la señalización intracrina de otros mecanismos de señalización celular, como la señalización autocrina. Tanto en la señalización autocrina como en la intracrina, la señal tiene un efecto sobre la célula que la produjo. [14]
La señalización yuxtacrina es un tipo de señalización célula - matriz extracelular en organismos multicelulares que requiere un contacto estrecho. Existen tres tipos:
Además, en organismos unicelulares como las bacterias , la señalización yuxtacrina significa interacciones por contacto con la membrana. La señalización yuxtacrina se ha observado para algunos factores de crecimiento , señales celulares de citocinas y quimiocinas , que desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria . La señalización yuxtacrina a través de contactos directos con la membrana también está presente entre los cuerpos celulares neuronales y los procesos móviles de la microglia tanto durante el desarrollo, [15] como en el cerebro adulto. [16]
En la señalización paracrina, una célula produce una señal para inducir cambios en las células cercanas, alterando el comportamiento de esas células. Las moléculas de señalización conocidas como factores paracrinos se difunden a lo largo de una distancia relativamente corta (acción local), a diferencia de la señalización celular por factores endocrinos , hormonas que viajan distancias considerablemente más largas a través del sistema circulatorio ; interacciones yuxtacrinas ; y señalización autocrina . Las células que producen factores paracrinos los secretan en el entorno extracelular inmediato . Los factores luego viajan a las células cercanas en las que el gradiente de factor recibido determina el resultado. Sin embargo, la distancia exacta que pueden viajar los factores paracrinos no es segura.
Las señales paracrinas, como el ácido retinoico, se dirigen únicamente a las células cercanas a la célula emisora. [17] Los neurotransmisores representan otro ejemplo de señal paracrina.
Algunas moléculas de señalización pueden funcionar como hormonas y neurotransmisores. Por ejemplo, la epinefrina y la norepinefrina pueden funcionar como hormonas cuando se liberan desde la glándula suprarrenal y se transportan al corazón a través del torrente sanguíneo. La norepinefrina también puede ser producida por las neuronas para funcionar como neurotransmisor dentro del cerebro. [18] El estrógeno puede ser liberado por el ovario y funcionar como hormona o actuar localmente a través de señalización paracrina o autocrina . [19]
Aunque la señalización paracrina provoca una variedad de respuestas en las células inducidas, la mayoría de los factores paracrinos utilizan un conjunto relativamente simplificado de receptores y vías. De hecho, se sabe que diferentes órganos del cuerpo, incluso entre diferentes especies, utilizan conjuntos similares de factores paracrinos en el desarrollo diferencial. [20] Los receptores y vías altamente conservados se pueden organizar en cuatro familias principales basadas en estructuras similares: familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), familia Hedgehog , familia Wnt y superfamilia TGF-β . La unión de un factor paracrino a su respectivo receptor inicia cascadas de transducción de señales , provocando diferentes respuestas.
Las señales endocrinas se denominan hormonas . Las hormonas son producidas por células endocrinas y viajan a través de la sangre para llegar a todas las partes del cuerpo. La especificidad de la señalización se puede controlar si solo algunas células pueden responder a una hormona en particular. La señalización endocrina implica la liberación de hormonas por las glándulas internas de un organismo directamente al sistema circulatorio , regulando órganos diana distantes. En los vertebrados , el hipotálamo es el centro de control neural para todos los sistemas endocrinos. En los humanos , las principales glándulas endocrinas son la glándula tiroides y las glándulas suprarrenales . El estudio del sistema endocrino y sus trastornos se conoce como endocrinología .
Las células reciben información de sus vecinas a través de una clase de proteínas conocidas como receptores . Los receptores pueden unirse a algunas moléculas (ligandos) o pueden interactuar con agentes físicos como la luz, la temperatura mecánica, la presión, etc. La recepción ocurre cuando la célula diana (cualquier célula con una proteína receptora específica para la molécula señal ) detecta una señal, generalmente en forma de una molécula pequeña soluble en agua, a través de la unión a una proteína receptora en la superficie celular, o una vez dentro de la célula, la molécula señalizadora puede unirse a receptores intracelulares , otros elementos o estimular la actividad enzimática (por ejemplo, gases), como en la señalización intracrina.
Las moléculas de señalización interactúan con una célula diana como un ligando a los receptores de la superficie celular , y/o entrando en la célula a través de su membrana o endocitosis para la señalización intracrina . Esto generalmente resulta en la activación de segundos mensajeros , lo que lleva a varios efectos fisiológicos. En muchos mamíferos, las células embrionarias tempranas intercambian señales con las células del útero . [21] En el tracto gastrointestinal humano , las bacterias intercambian señales entre sí y con las células epiteliales y del sistema inmunológico humano . [22] Para la levadura Saccharomyces cerevisiae durante el apareamiento , algunas células envían una señal peptídica ( feromonas del factor de apareamiento ) a su entorno. El péptido del factor de apareamiento puede unirse a un receptor de la superficie celular en otras células de levadura e inducirlas a prepararse para el apareamiento. [23]
Los receptores de la superficie celular desempeñan un papel esencial en los sistemas biológicos de organismos unicelulares y multicelulares, y el mal funcionamiento o daño de estas proteínas se asocia con cáncer, enfermedades cardíacas y asma. [24] Estos receptores transmembrana pueden transmitir información desde el exterior de la célula al interior porque cambian de conformación cuando un ligando específico se une a ellos. Hay tres tipos principales: receptores ligados a canales iónicos , receptores acoplados a proteína G y receptores ligados a enzimas .
Los receptores vinculados a canales iónicos son un grupo de proteínas de canales iónicos transmembrana que se abren para permitir que iones como Na + , K + , Ca 2+ y/o Cl − pasen a través de la membrana en respuesta a la unión de un mensajero químico (es decir, un ligando ), como un neurotransmisor . [25] [26] [27]
Cuando una neurona presináptica se excita, libera un neurotransmisor desde vesículas hacia la hendidura sináptica . Luego, el neurotransmisor se une a los receptores ubicados en la neurona postsináptica . Si estos receptores son canales iónicos regulados por ligando, un cambio conformacional resultante abre los canales iónicos, lo que conduce a un flujo de iones a través de la membrana celular. Esto, a su vez, da como resultado una despolarización , para una respuesta del receptor excitadora, o una hiperpolarización , para una respuesta inhibidora.
Estas proteínas receptoras se componen típicamente de al menos dos dominios diferentes: un dominio transmembrana que incluye el poro iónico y un dominio extracelular que incluye la ubicación de unión del ligando (un sitio de unión alostérico ). Esta modularidad ha permitido un enfoque de "dividir y vencer" para encontrar la estructura de las proteínas (cristalizando cada dominio por separado). La función de dichos receptores ubicados en las sinapsis es convertir la señal química del neurotransmisor liberado presinápticamente de manera directa y muy rápida en una señal eléctrica postsináptica . Muchos LIC son modulados adicionalmente por ligandos alostéricos , por bloqueadores de canales , iones o el potencial de membrana . Los LIC se clasifican en tres superfamilias que carecen de relación evolutiva: receptores de bucle cis , receptores de glutamato ionotrópicos y canales regulados por ATP .
Los receptores acoplados a proteína G son un gran grupo de proteínas relacionadas evolutivamente que son receptores de la superficie celular que detectan moléculas fuera de la célula y activan respuestas celulares. Al acoplarse con proteínas G , se denominan receptores de siete transmembrana porque pasan a través de la membrana celular siete veces. La proteína G actúa como un "intermediario" que transfiere la señal desde su receptor activado a su objetivo y, por lo tanto, regula indirectamente esa proteína objetivo. [28] Los ligandos pueden unirse al extremo N y bucles extracelulares (por ejemplo, receptores de glutamato) o al sitio de unión dentro de las hélices transmembrana (familia similar a la rodopsina). Todos son activados por agonistas, aunque también se puede observar una autoactivación espontánea de un receptor vacío. [28]
Los receptores acoplados a proteína G se encuentran únicamente en eucariotas , entre ellos levaduras , coanoflagelados [29] y animales. Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores , y varían en tamaño desde pequeñas moléculas hasta péptidos y proteínas grandes . Los receptores acoplados a proteína G están involucrados en muchas enfermedades .
Existen dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores acoplados a la proteína G: la vía de la señal del AMPc y la vía de la señal del fosfatidilinositol . [30] Cuando un ligando se une al GPCR provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le permite actuar como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada intercambiando el GDP unido a la proteína G por un GTP . La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP unido, puede entonces disociarse de las subunidades β y γ para afectar aún más a las proteínas de señalización intracelular o dirigirse directamente a las proteínas funcionales dependiendo del tipo de subunidad α ( G αs , G αi/o , G αq/11 , G α12/13 ). [31] : 1160
Los receptores acoplados a proteína G son un objetivo importante de los fármacos y aproximadamente el 34% [32] de todos los fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) se dirigen a 108 miembros de esta familia. Se estima que el volumen de ventas global de estos fármacos es de 180 mil millones de dólares estadounidenses a partir de 2018. [actualizar][ 32] Se estima que los GPCR son objetivos para aproximadamente el 50% de los fármacos actualmente en el mercado, principalmente debido a su participación en las vías de señalización relacionadas con muchas enfermedades, es decir, mentales, metabólicas, incluidos los trastornos endocrinológicos, inmunológicas, incluidas las infecciones virales, cardiovasculares, inflamatorias, trastornos de los sentidos y cáncer. La asociación descubierta hace mucho tiempo entre los GPCR y muchas sustancias endógenas y exógenas, que da como resultado, por ejemplo, analgesia, es otro campo de investigación farmacéutica en desarrollo dinámico. [28]
Los receptores ligados a enzimas (o receptores catalíticos) son receptores transmembrana que, tras la activación por un ligando extracelular , provocan actividad enzimática en el lado intracelular. [33] Por lo tanto, un receptor catalítico es una proteína de membrana integral que posee funciones enzimáticas , catalíticas y receptoras . [34]
Tienen dos dominios importantes, un dominio de unión al ligando extracelular y un dominio intracelular, que tiene una función catalítica; y una única hélice transmembrana . La molécula de señalización se une al receptor en el exterior de la célula y provoca un cambio conformacional en la función catalítica ubicada en el receptor dentro de la célula. [ cita requerida ] Los ejemplos de la actividad enzimática incluyen:
Los receptores intracelulares existen libremente en el citoplasma, el núcleo o pueden estar unidos a orgánulos o membranas. Por ejemplo, la presencia de receptores nucleares y mitocondriales está bien documentada. [36] La unión de un ligando al receptor intracelular normalmente induce una respuesta en la célula. Los receptores intracelulares suelen tener un nivel de especificidad, esto permite que los receptores inicien ciertas respuestas cuando se unen a un ligando correspondiente. [37] Los receptores intracelulares normalmente actúan sobre moléculas solubles en lípidos. Los receptores se unen a un grupo de proteínas de unión al ADN. Tras la unión, el complejo receptor-ligando se transloca al núcleo donde puede alterar los patrones de expresión génica. [38]
Los receptores de hormonas esteroides se encuentran en el núcleo , el citosol y también en la membrana plasmática de las células diana. Generalmente son receptores intracelulares (típicamente citoplasmáticos o nucleares) e inician la transducción de señales para las hormonas esteroides que conducen a cambios en la expresión génica durante un período de tiempo de horas a días. Los receptores de hormonas esteroides mejor estudiados son miembros de la subfamilia 3 de receptores nucleares (NR3) que incluyen receptores para estrógeno (grupo NR3A) [39] y 3-cetosteroides (grupo NR3C). [40] Además de los receptores nucleares, varios receptores acoplados a proteína G y canales iónicos actúan como receptores de superficie celular para ciertas hormonas esteroides.
La endocitosis mediada por receptores es una forma común de desactivar los receptores. La regulación descendente endocítica se considera un medio para reducir la señalización del receptor. [41] El proceso implica la unión de un ligando al receptor, que luego desencadena la formación de fosas recubiertas, que se transforman en vesículas recubiertas y se transportan al endosoma.
La fosforilación del receptor es otro tipo de regulación negativa del receptor. Los cambios bioquímicos pueden reducir la afinidad del receptor por un ligando. [42]
La reducción de la sensibilidad del receptor es consecuencia de que los receptores estén ocupados durante un tiempo prolongado. Esto da lugar a una adaptación del receptor en la que ya no responde a la molécula de señalización. Muchos receptores tienen la capacidad de cambiar en respuesta a la concentración de ligando. [43]
Al unirse a la molécula de señalización, la proteína receptora cambia de alguna manera y comienza el proceso de transducción, que puede ocurrir en un solo paso o como una serie de cambios en una secuencia de moléculas diferentes (llamada vía de transducción de señales). Las moléculas que componen estas vías se conocen como moléculas de relevo. El proceso de múltiples pasos de la etapa de transducción a menudo se compone de la activación de proteínas mediante la adición o eliminación de grupos fosfato o incluso la liberación de otras moléculas pequeñas o iones que pueden actuar como mensajeros. La amplificación de una señal es uno de los beneficios de esta secuencia de múltiples pasos. Otros beneficios incluyen más oportunidades de regulación que los sistemas más simples y el ajuste fino de la respuesta, tanto en organismos unicelulares como multicelulares. [10]
En algunos casos, la activación del receptor causada por la unión del ligando a un receptor está directamente relacionada con la respuesta de la célula al ligando. Por ejemplo, el neurotransmisor GABA puede activar un receptor de la superficie celular que forma parte de un canal iónico . La unión del GABA a un receptor GABA A en una neurona abre un canal iónico selectivo de cloruro que forma parte del receptor. La activación del receptor GABA A permite que los iones de cloruro con carga negativa se desplacen hacia la neurona, lo que inhibe la capacidad de la neurona para producir potenciales de acción . Sin embargo, para muchos receptores de la superficie celular, las interacciones ligando-receptor no están directamente relacionadas con la respuesta de la célula. El receptor activado primero debe interactuar con otras proteínas dentro de la célula antes de que se produzca el efecto fisiológico final del ligando en el comportamiento de la célula. A menudo, el comportamiento de una cadena de varias proteínas celulares que interactúan se altera después de la activación del receptor. El conjunto completo de cambios celulares inducidos por la activación del receptor se denomina mecanismo o vía de transducción de señales . [44]
Una vía de transducción de señales más compleja es la vía MAPK/ERK, que implica cambios en las interacciones proteína-proteína dentro de la célula, inducidos por una señal externa. Muchos factores de crecimiento se unen a receptores en la superficie celular y estimulan a las células para que progresen a través del ciclo celular y se dividan . Varios de estos receptores son quinasas que comienzan a fosforilarse a sí mismas y a otras proteínas cuando se unen a un ligando. Esta fosforilación puede generar un sitio de unión para una proteína diferente y, por lo tanto, inducir la interacción proteína-proteína. En este caso, el ligando (llamado factor de crecimiento epidérmico o EGF) se une al receptor (llamado EGFR ). Esto activa el receptor para que se fosforile a sí mismo. El receptor fosforilado se une a una proteína adaptadora ( GRB2 ), que acopla la señal a otros procesos de señalización posteriores. Por ejemplo, una de las vías de transducción de señales que se activan se llama vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). El componente de transducción de señales denominado "MAPK" en la vía se denominaba originalmente "ERK", por lo que la vía se denomina vía MAPK/ERK . La proteína MAPK es una enzima, una proteína quinasa que puede unir fosfato a proteínas diana como el factor de transcripción MYC y, de este modo, alterar la transcripción genética y, en última instancia, la progresión del ciclo celular. Muchas proteínas celulares se activan aguas abajo de los receptores de factores de crecimiento (como el EGFR) que inician esta vía de transducción de señales. [ cita requerida ]
Algunas vías de transducción de señales responden de manera diferente, dependiendo de la cantidad de señalización que recibe la célula. Por ejemplo, la proteína hedgehog activa genes diferentes, dependiendo de la cantidad de proteína hedgehog presente. [ cita requerida ]
Las vías complejas de transducción de señales de múltiples componentes brindan oportunidades para la retroalimentación, la amplificación de señales y las interacciones dentro de una célula entre múltiples señales y vías de señalización. [ cita requerida ]
Una respuesta celular específica es el resultado de la señal transducida en la etapa final de la señalización celular. Esta respuesta puede ser esencialmente cualquier actividad celular presente en un cuerpo. Puede estimular la reorganización del citoesqueleto, o incluso como catálisis por una enzima. Estos tres pasos de la señalización celular aseguran que las células correctas se comporten como se les indica, en el momento correcto y en sincronización con otras células y sus propias funciones dentro del organismo. Al final, el final de una vía de señalización conduce a la regulación de una actividad celular. Esta respuesta puede tener lugar en el núcleo o en el citoplasma de la célula. La mayoría de las vías de señalización controlan la síntesis de proteínas activando y desactivando ciertos genes en el núcleo. [45]
En organismos unicelulares como las bacterias, la señalización se puede utilizar para "activar" a sus pares desde un estado latente , mejorar la virulencia , defenderse de los bacteriófagos , etc. [46] En la detección de quórum , que también se encuentra en los insectos sociales, la multiplicidad de señales individuales tiene el potencial de crear un ciclo de retroalimentación positiva, generando una respuesta coordinada. En este contexto, las moléculas de señalización se denominan autoinductores . [47] [48] [49] Este mecanismo de señalización puede haber estado involucrado en la evolución de organismos unicelulares a multicelulares. [47] [50] Las bacterias también utilizan la señalización dependiente del contacto, en particular para limitar su crecimiento. [51]
Las moléculas de señalización que utilizan los organismos multicelulares se denominan a menudo feromonas y pueden tener, entre otras funciones, alertar sobre un peligro, indicar el suministro de alimentos o ayudar a la reproducción. [52]
. [53] [54]
. [53] [54]
Notch es una proteína de la superficie celular que funciona como receptor. Los animales tienen un pequeño conjunto de genes que codifican proteínas de señalización que interactúan específicamente con los receptores Notch y estimulan una respuesta en las células que expresan Notch en su superficie. Las moléculas que activan (o, en algunos casos, inhiben) los receptores se pueden clasificar como hormonas, neurotransmisores , citocinas y factores de crecimiento , en general llamados ligandos del receptor . Se sabe que las interacciones ligando-receptor, como la interacción del receptor Notch, son las principales interacciones responsables de los mecanismos de señalización celular y la comunicación. [55] Notch actúa como receptor de ligandos que se expresan en células adyacentes. Si bien algunos receptores son proteínas de la superficie celular, otros se encuentran dentro de las células. Por ejemplo, el estrógeno es una molécula hidrófoba que puede atravesar la bicapa lipídica de las membranas . Como parte del sistema endocrino , los receptores de estrógeno intracelulares de una variedad de tipos de células pueden ser activados por el estrógeno producido en los ovarios . [ cita requerida ]
En el caso de la señalización mediada por Notch, el mecanismo de transducción de señales puede ser relativamente simple. Como se muestra en la Figura 2, la activación de Notch puede hacer que la proteína Notch sea alterada por una proteasa . Parte de la proteína Notch se libera de la membrana de la superficie celular y participa en la regulación genética . La investigación de la señalización celular implica el estudio de la dinámica espacial y temporal tanto de los receptores como de los componentes de las vías de señalización que son activadas por los receptores en varios tipos de células. [56] [57] Los métodos emergentes para el análisis de espectrometría de masas de células individuales prometen permitir el estudio de la transducción de señales con resolución de células individuales. [58]
En la señalización Notch , el contacto directo entre células permite un control preciso de la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario. En el gusano Caenorhabditis elegans , dos células de la gónada en desarrollo tienen cada una la misma probabilidad de diferenciarse terminalmente o convertirse en una célula precursora uterina que continúa dividiéndose. La elección de qué célula continúa dividiéndose está controlada por la competencia de las señales de la superficie celular. Una célula producirá más de una proteína de superficie celular que activa el receptor Notch en la célula adyacente. Esto activa un bucle o sistema de retroalimentación que reduce la expresión de Notch en la célula que se diferenciará y que aumenta Notch en la superficie de la célula que continúa como célula madre . [59]
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