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Vía de señalización de muesca

Señal yuxtacrina mediada por Notch entre células adyacentes
Pasos de señalización de muesca

La vía de señalización de Notch es un sistema de señalización celular altamente conservado presente en la mayoría de los animales . [1] Los mamíferos poseen cuatro receptores notch diferentes , denominados NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 y NOTCH4 . [2] El receptor notch es una proteína receptora transmembrana de paso único . Es un heterooligómero compuesto por una gran porción extracelular , que se asocia en una interacción no covalente dependiente de calcio con una porción más pequeña de la proteína notch compuesta por una región extracelular corta, un único paso transmembrana y una pequeña porción intracelular . región. [3]

La señalización de Notch promueve la señalización proliferativa durante la neurogénesis , y Numb inhibe su actividad para promover la diferenciación neuronal. Desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo embrionario.

La señalización de Notch está desregulada en muchos cánceres, y la señalización defectuosa de Notch está implicada en muchas enfermedades, incluida la leucemia linfoblástica aguda de células T ( LLA-T ), [4] arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), esclerosis múltiple, tetralogía de Fallot y síndrome de Alagille . La inhibición de la señalización de muesca inhibe la proliferación de la leucemia linfoblástica aguda de células T tanto en células cultivadas como en un modelo de ratón. [5] [6]

Descubrimiento

En 1914, John S. Dexter notó la aparición de una muesca en las alas de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Los alelos del gen fueron identificados en 1917 por el biólogo evolutivo estadounidense Thomas Hunt Morgan . [7] [8] Su análisis molecular y secuenciación fueron realizados de forma independiente en la década de 1980 por Spyros Artavanis-Tsakonas y Michael W. Young . [9] [10] Los alelos de los dos genes Notch de C. elegans se identificaron basándose en fenotipos de desarrollo: lin-12 [11] y glp-1 . [12] [13] Iva Greenwald informó sobre la clonación y secuencia parcial de lin-12 al mismo tiempo que Drosophila Notch . [14]

Mecanismo

La proteína Notch se extiende por la membrana celular , con una parte dentro y otra fuera. Las proteínas ligando que se unen al dominio extracelular inducen la escisión proteolítica y la liberación del dominio intracelular, que ingresa al núcleo celular para modificar la expresión génica . [15]

El modelo de escisión se propuso por primera vez en 1993 basándose en el trabajo realizado con Drosophila Notch y C. elegans lin-12 , [16] [17] informado por la primera mutación oncogénica que afecta a un gen Notch humano . [18] En 1998 se proporcionaron pruebas convincentes de este modelo mediante análisis in vivo en Drosophila por Gary Struhl [19] y en cultivo celular por Raphael Kopan. [20] Aunque este modelo fue cuestionado inicialmente, [1] la evidencia a favor del modelo era irrefutable en 2001. [21] [22]

El receptor normalmente se activa mediante contacto directo entre células, en el que las proteínas transmembrana de las células en contacto directo forman los ligandos que se unen al receptor Notch. La unión de Notch permite que grupos de células se organicen de tal manera que, si una célula expresa un rasgo determinado, éste puede ser desactivado en las células vecinas mediante la señal de Notch intercelular. De esta manera, los grupos de células se influyen entre sí para formar grandes estructuras. Por tanto, los mecanismos de inhibición lateral son clave para la señalización de Notch. lin-12 y Notch median en las decisiones sobre el destino de las células binarias, y la inhibición lateral implica mecanismos de retroalimentación para amplificar las diferencias iniciales. [21]

La cascada Notch consta de Notch y ligandos Notch , así como proteínas intracelulares que transmiten la señal Notch al núcleo de la célula. Se descubrió que la familia de receptores Notch/Lin-12/Glp-1 [23] participa en la especificación de los destinos celulares durante el desarrollo en Drosophila y C. elegans . [24]

El dominio intracelular de Notch forma un complejo con CBF1 y Mastermind para activar la transcripción de genes diana. Se ha determinado la estructura del complejo. [25] [26]

Ruta

La maduración del receptor de muesca implica la escisión en el posible lado extracelular durante el tráfico intracelular en el complejo de Golgi. [27] Esto da como resultado una proteína bipartita, compuesta por un dominio extracelular grande unido al dominio transmembrana e intracelular más pequeño. La unión del ligando promueve dos eventos de procesamiento proteolítico; Como resultado de la proteólisis, el dominio intracelular se libera y puede ingresar al núcleo para unirse a otras proteínas de unión al ADN y regular la expresión génica.

Notch y la mayoría de sus ligandos son proteínas transmembrana, por lo que las células que expresan los ligandos normalmente deben estar adyacentes a la célula que expresa notch para que se produzca la señalización. [ cita necesaria ] Los ligandos de muesca también son proteínas transmembrana de paso único y son miembros de la familia de proteínas DSL (Delta/Serrate/LAG-2). En Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta), hay dos ligandos llamados Delta y Serrate. En los mamíferos, los nombres correspondientes son Delta y Jagged . En los mamíferos existen múltiples ligandos tipo Delta y Jagged, así como posiblemente una variedad de otros ligandos, como F3/contactina. [28]

En el nematodo C. elegans , dos genes codifican proteínas homólogas, glp-1 y lin-12 . Ha habido al menos un informe que sugiere que algunas células pueden enviar procesos que permiten que se produzca señalización entre células que están separadas por hasta cuatro o cinco diámetros celulares. [ cita necesaria ]

El dominio extracelular de muesca está compuesto principalmente por pequeños motivos ricos en cistina llamados repeticiones similares a EGF . [29]

La muesca 1, por ejemplo, tiene 36 de estas repeticiones. Cada repetición similar a EGF está compuesta por aproximadamente 40 aminoácidos y su estructura está definida en gran medida por seis residuos de cisteína conservados que forman tres enlaces disulfuro conservados. Cada repetición similar a EGF puede modificarse mediante glicanos unidos a O en sitios específicos. [30] Se puede agregar un azúcar O -glucosa entre la primera y segunda cisteínas conservadas, y se puede agregar una O -fucosa entre la segunda y tercera cisteínas conservadas. Estos azúcares son agregados por una O -glucosiltransferasa aún no identificada (excepto Rumi) y la proteína O -fucosiltransferasa 1 GDP-fucosa ( POFUT1 ), respectivamente. La adición de O -fucosa por POFUT1 es absolutamente necesaria para la función notch y, sin la enzima para agregar O -fucosa, todas las proteínas notch no funcionan correctamente. Hasta el momento, no se comprende completamente la forma en que la glicosilación de notch afecta la función.

La O -glucosa en la muesca se puede alargar aún más a un trisacárido con la adición de dos azúcares xilosa mediante xilosiltransferasas , y la O -fucosa se puede alargar a un tetrasacárido mediante la adición ordenada de un azúcar N-acetilglucosamina (GlcNAc) mediante una N -Acetilglucosaminiltransferasa llamada Fringe , la adición de una galactosa por una galactosiltransferasa , y la adición de un ácido siálico por una sialiltransferasa . [31]

Para agregar otro nivel de complejidad, en los mamíferos hay tres GlcNAc-transferasas marginales, denominadas franja lunática, franja maníaca y franja radical. Estas enzimas son responsables de algo llamado "efecto marginal" en la señalización de muesca. [32] Si Fringe agrega una GlcNAc al azúcar O -fucosa , se producirá la posterior adición de galactosa y ácido siálico. En presencia de este tetrasacárido, notch emite fuertes señales cuando interactúa con el ligando Delta, pero ha inhibido notablemente la señalización cuando interactúa con el ligando Jagged. [33] No se comprende claramente el medio por el cual esta adición de azúcar inhibe la señalización a través de un ligando y potencia la señalización a través de otro.

Una vez que el dominio extracelular notch interactúa con un ligando, una metaloproteasa de la familia ADAM llamada ADAM10 escinde la proteína notch justo fuera de la membrana. [34] Esto libera la porción extracelular de notch (NECD), que continúa interactuando con el ligando. Luego, la célula que expresa el ligando endocita el ligando más el dominio extracelular notch . Puede haber efectos de señalización en la célula que expresa el ligando después de la endocitosis; Esta parte de la señalización de muesca es un tema de investigación activa. [ cita necesaria ] Después de esta primera escisión, una enzima llamada γ-secretasa (que está implicada en la enfermedad de Alzheimer ) escinde la parte restante de la proteína notch justo dentro de la valva interna de la membrana celular de la célula que expresa notch. Esto libera el dominio intracelular de la proteína notch (NICD), que luego se mueve al núcleo , donde puede regular la expresión génica activando el factor de transcripción CSL . Originalmente se pensó que estas proteínas CSL suprimían la transcripción objetivo de Notch. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que, cuando el dominio intracelular se une al complejo, pasa de ser un represor a un activador de la transcripción. [35] Otras proteínas también participan en la porción intracelular de la cascada de señalización de muesca. [36]

Interacciones de ligando

Estructura cristalina del complejo Notch1-DLL4 representada como se predice que ocurrirá la interacción entre dos células (PDB ID: 4XLW)

La señalización de Notch se inicia cuando los receptores de Notch en la superficie celular se unen a ligandos presentados en trans en células opuestas . A pesar del tamaño expansivo del dominio extracelular de Notch, se ha demostrado que los dominios 11 y 12 de EGF son los determinantes críticos para las interacciones con Delta. [37] Estudios adicionales han implicado regiones fuera de Notch EGF11-12 en la unión del ligando. Por ejemplo, el dominio 8 de Notch EGF desempeña un papel en el reconocimiento selectivo de Serrate/Jagged [38] y los dominios 6-15 de EGF son necesarios para la señalización máxima tras la estimulación del ligando. [39] Una estructura cristalina de las regiones que interactúan de Notch1 y Delta-like 4 (Dll4) proporcionó una visualización a nivel molecular de las interacciones Notch-ligando y reveló que los dominios N-terminales MNNL (o C2) y DSL de los ligandos se unen a los dominios 12 y 11 de Notch EGF, respectivamente. [40] La estructura Notch1-Dll4 también iluminó un papel directo de los restos de glucosa y fucosa unidos a Notch O en el reconocimiento de ligandos, y racionalizó un mecanismo estructural para la sintonización mediada por glucanos de la señalización de Notch. [40]

Señalización de muesca sintética

Es posible diseñar receptores Notch sintéticos reemplazando el receptor extracelular y los dominios transcripcionales intracelulares con otros dominios de elección. Esto permite a los investigadores seleccionar qué ligandos se detectan y qué genes se regulan positivamente en respuesta. Usando esta tecnología, las células pueden informar o cambiar su comportamiento en respuesta al contacto con señales especificadas por el usuario, facilitando nuevas vías de investigación tanto básica como aplicada sobre la señalización entre células. [41] En particular, este sistema permite diseñar múltiples vías sintéticas en una célula en paralelo. [42] [43]

Función

La vía de señalización de Notch es importante para la comunicación entre células, que implica mecanismos de regulación genética que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta. La señalización Notch también desempeña un papel en los siguientes procesos:

También se ha descubierto que Rex1 tiene efectos inhibidores sobre la expresión de notch en células madre mesenquimales , impidiendo la diferenciación. [58]

Papel en la embriogénesis

La vía de señalización de Notch desempeña un papel importante en la comunicación entre células y regula aún más el desarrollo embrionario.

polaridad embrionaria

Se requiere señalización de muesca en la regulación de la polaridad. Por ejemplo, los experimentos de mutación han demostrado que la pérdida de la señalización de Notch provoca una polaridad anteroposterior anormal en los somitas . [59] Además, la señalización de Notch es necesaria durante la determinación de la asimetría izquierda-derecha en vertebrados. [60]

Los primeros estudios en el organismo modelo nematodo C. elegans indican que la señalización de Notch tiene un papel importante en la inducción del mesodermo y la determinación del destino celular. [12] Como se mencionó anteriormente, C. elegans tiene dos genes que codifican homólogos de Notch parcialmente funcionalmente redundantes, glp-1 y lin-12 . [61] Durante C. elegans, GLP-1, el homólogo Notch de C. elegans, interactúa con APX-1, el homólogo Delta de C. elegans. Esta señalización entre blastómeros particulares induce la diferenciación de destinos celulares y establece el eje dorsal-ventral. [62]

Papel en la somitogénesis

La señalización de Notch es fundamental para la somitogénesis . En 1995, se demostró que Notch1 era importante para coordinar la segmentación de somitas en ratones. [63] Estudios adicionales identificaron el papel de la señalización Notch en el reloj de segmentación. Estos estudios plantearon la hipótesis de que la función principal de la señalización de Notch no actúa sobre una célula individual, sino que coordina los relojes celulares y los mantiene sincronizados. Esta hipótesis explicaba el papel de la señalización de Notch en el desarrollo de la segmentación y ha sido respaldada por experimentos en ratones y peces cebra. [64] [65] [66] Los experimentos con ratones mutantes Delta1 que muestran somitogénesis anormal con pérdida de polaridad anterior/posterior sugieren que la señalización de Notch también es necesaria para el mantenimiento de los bordes de los somitas. [63]

Durante la somitogénesis , un oscilador molecular en las células del mesodermo paraxial dicta la tasa precisa de formación de somitas. Se ha propuesto un modelo de reloj y frente de onda para determinar espacialmente la ubicación y los límites entre somitas . Este proceso está altamente regulado ya que los somitas deben tener el tamaño y espaciado correctos para evitar malformaciones dentro del esqueleto axial que potencialmente puedan conducir a una disostosis espondilocostal . Varios componentes clave de la vía de señalización de Notch ayudan a coordinar pasos clave en este proceso. En ratones, las mutaciones en Notch1, Dll1 o Dll3, Lfng o Hes7 dan como resultado una formación anormal de somitas. De manera similar, en humanos, se ha observado que las siguientes mutaciones conducen al desarrollo de disostosis espondilocostal: DLL3, LFNG o HES7. [67]

Papel en la diferenciación epidérmica.

Se sabe que la señalización de Notch ocurre dentro de las células ciliadas y diferenciadas que se encuentran en las primeras capas epidérmicas durante el desarrollo temprano de la piel. [68] Además, se ha descubierto que la presenilina-2 funciona junto con ARF4 para regular la señalización de Notch durante este desarrollo. [69] Sin embargo, queda por determinar si la gamma-secretasa tiene un papel directo o indirecto en la modulación de la señalización de Notch.

Papel en el desarrollo y función del sistema nervioso central.

Inhibición lateral Notch-Delta en células madre neurales, lo que resulta en la generación de progenitores neuronales y gliales.

Los primeros hallazgos sobre la señalización de Notch en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) se realizaron principalmente en Drosophila con experimentos de mutagénesis . Por ejemplo, el hallazgo de que un fenotipo letal embrionario en Drosophila se asociaba con la disfunción de Notch [70] indicó que las mutaciones de Notch pueden conducir al fallo de la segregación de células neurales y epidérmicas en embriones tempranos de Drosophila . En la última década, los avances en las técnicas de mutación y knockout permitieron investigar la vía de señalización de Notch en modelos de mamíferos, especialmente roedores.

Se descubrió que la vía de señalización de Notch era fundamental principalmente para el mantenimiento y la autorrenovación de las células progenitoras neurales (NPC). En los últimos años, también se han descubierto otras funciones de la vía de Notch, incluida la especificación de las células gliales , [71] [72] el desarrollo de neuritas , [73] así como el aprendizaje y la memoria. [74]

Diferenciación de células neuronales

La vía Notch es esencial para mantener los NPC en el cerebro en desarrollo. La activación de la vía es suficiente para mantener los NPC en un estado de proliferación, mientras que las mutaciones con pérdida de función en los componentes críticos de la vía causan una diferenciación neuronal precoz y el agotamiento de los NPC. [45] Los moduladores de la señal Notch, por ejemplo, la proteína Numb , son capaces de antagonizar los efectos Notch, lo que resulta en la detención del ciclo celular y la diferenciación de los NPC. [75] [76] Por el contrario, la vía del factor de crecimiento de fibroblastos promueve la señalización de Notch para mantener las células madre de la corteza cerebral en estado proliferativo, lo que equivale a un mecanismo que regula el crecimiento del área de la superficie cortical y, potencialmente, la girificación . [77] [78] De esta manera, la señalización de Notch controla la autorrenovación de NPC, así como la especificación del destino celular.

Se ha demostrado que una rama no canónica de la vía de señalización de Notch que implica la fosforilación de STAT3 en el residuo de serina en la posición del aminoácido 727 y el posterior aumento de la expresión de Hes3 ( Eje ​​de señalización STAT3-Ser/Hes3 ) regula el número de NPC en cultivo. y en el cerebro de roedores adultos. [79]

En roedores adultos y en cultivos celulares, Notch3 promueve la diferenciación neuronal, teniendo un papel opuesto a Notch1/2. [80] Esto indica que los receptores Notch individuales pueden tener funciones divergentes, dependiendo del contexto celular.

Desarrollo de neuritas

Los estudios in vitro muestran que Notch puede influir en el desarrollo de las neuritas . [73] In vivo , la eliminación del modulador de señalización de Notch, Numb, interrumpe la maduración neuronal en el cerebelo en desarrollo, [81] mientras que la eliminación de Numb interrumpe la arborización axonal en los ganglios sensoriales. [82] Aunque el mecanismo subyacente a este fenómeno no está claro, en conjunto estos hallazgos sugieren que la señalización de Notch podría ser crucial en la maduración neuronal.

Gliogénesis

En la gliogénesis , Notch parece tener un papel instructivo que puede promover directamente la diferenciación de muchos subtipos de células gliales . [71] [72] Por ejemplo, la activación de la señalización de Notch en la retina favorece la generación de células de la glía de Muller a expensas de las neuronas, mientras que la señalización de Notch reducida induce la producción de células ganglionares, lo que provoca una reducción en el número de células de la glía de Muller. [45]

Función cerebral adulta

Además de su papel en el desarrollo, la evidencia muestra que la señalización de Notch también está involucrada en la apoptosis neuronal, la retracción de neuritas y la neurodegeneración del accidente cerebrovascular isquémico en el cerebro [83] . Además de las funciones de desarrollo, las proteínas y ligandos de Notch se expresan en células del adulto. sistema nervioso, [84] lo que sugiere un papel en la plasticidad del SNC a lo largo de la vida. Los ratones adultos heterocigotos para mutaciones en Notch1 o Cbf1 tienen déficits en el aprendizaje espacial y la memoria. [74] Se observan resultados similares en experimentos con presenilinas 1 y 2, que median la escisión intramembranosa de Notch. Para ser específicos, la eliminación condicional de presenilinas a las 3 semanas después del nacimiento en las neuronas excitadoras provoca déficits de aprendizaje y memoria, disfunción neuronal y neurodegeneración gradual. [85] Varios inhibidores de la gamma secretasa que se sometieron a ensayos clínicos en humanos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve dieron como resultado un empeoramiento estadísticamente significativo de la cognición en relación con los controles, lo que se cree que se debe a su efecto incidental sobre la señalización de Notch. [86]

Papel en el desarrollo cardiovascular.

La vía de señalización de Notch es un componente crítico de la formación y morfogénesis cardiovascular tanto en el desarrollo como en la enfermedad. Es necesario para la selección de células de la punta y del tallo endotelial durante la angiogénesis por germinación . [87]

Desarrollo cardiaco

La vía de la señal de Notch desempeña un papel crucial en al menos tres procesos de desarrollo cardíaco: desarrollo del canal auriculoventricular , desarrollo del miocardio y desarrollo del tracto de salida cardíaco (OFT). [88]

Desarrollo del canal auriculoventricular (AV)

Formación del límite AV
La señalización de Notch puede regular la formación del límite auriculoventricular entre el canal AV y la cámara de miocardio.
Los estudios han revelado que tanto la pérdida como la ganancia de función de la vía Notch provocan defectos en el desarrollo del canal AV. [88] Además, los genes diana de Notch HEY1 y HEY2 participan en la restricción de la expresión de dos proteínas reguladoras del desarrollo críticas, BMP2 y Tbx2, en el canal AV. [89] [90]
Transición epitelial-mesenquimatosa AV (EMT)
La señalización de muesca también es importante para el proceso de AV EMT , que es necesaria para la maduración del canal AV. Después de la formación del límite del canal AV, un subconjunto de células endocárdicas que recubren el canal AV se activan mediante señales que emanan del miocardio y por vías de señalización interendocárdicas para someterse a la EMT. [88] La deficiencia de Notch1 produce una inducción defectuosa de la EMT. Se observan muy pocas células migratorias y carecen de morfología mesenquimatosa. [91] Notch puede regular este proceso activando la expresión de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2) o inhibiendo la expresión de cadherina endotelial vascular (VE) en el endocardio del canal AV [92] mientras suprime la vía VEGF a través de VEGFR2. [93] En los mutantes dirigidos a RBPJk/CBF1, el desarrollo de la válvula cardíaca está gravemente alterado, presumiblemente debido a una maduración y señalización endocárdicas defectuosas. [91]

desarrollo ventricular

Algunos estudios en Xenopus [94] y en células madre embrionarias de ratón [95] indican que el compromiso y la diferenciación cardiomiogénica requieren la inhibición de la señalización de Notch. La señalización activa de Notch es necesaria en el endocardio ventricular para el desarrollo adecuado de las trabéculas después de la especificación del miocardio mediante la regulación de la expresión de BMP10 , NRG1 y Ephrin B2. [49] La señalización de Notch sostiene la proliferación de cardiomiocitos inmaduros en mamíferos [96] [97] [98] y pez cebra. [99] Es probable que exista una correspondencia regulatoria entre la señalización de Notch y la señalización de Wnt , mediante la cual la expresión de Wnt regulada positivamente regula a la baja la señalización de Notch y se produce una inhibición posterior de la proliferación de cardiomiocitos ventriculares. Esta detención proliferativa se puede rescatar utilizando inhibidores de Wnt. [100]

También se demostró que el efector posterior de la señalización de Notch, HEY2, es importante en la regulación del desarrollo ventricular por su expresión en el tabique interventricular y las células endocárdicas de las almohadillas cardíacas . [101] La eliminación específica de HEY2 en cardiomiocitos y células de músculo liso produce deterioro de la contractilidad cardíaca, malformación del ventrículo derecho y defectos del tabique interventricular. [102]

Desarrollo del tracto de salida ventricular

Durante el desarrollo del arco aórtico y de las arterias del arco aórtico, los receptores de Notch, los ligandos y los genes diana muestran un patrón de expresión único. [103] Cuando se bloqueó la vía de Notch, no se produjo la inducción de la expresión del marcador de células del músculo liso vascular, lo que sugiere que Notch participa en la diferenciación de las células de la cresta neural cardíaca en células vasculares durante el desarrollo del tracto de salida.

Angiogénesis

Las células endoteliales utilizan la vía de señalización de Notch para coordinar los comportamientos celulares durante el brote de vasos sanguíneos que se produce en la angiogénesis . [104] [105] [106] [107]

La activación de Notch tiene lugar principalmente en las células "conectoras" y en las células que recubren los vasos sanguíneos estables mediante la interacción directa con el ligando de Notch, el ligando tipo Delta 4 (Dll4), que se expresa en las células de la punta endotelial. [108] La señalización de VEGF, que es un factor importante para la migración y proliferación de células endoteliales, [109] puede regularse negativamente en células con señalización Notch activada al reducir los niveles de transcripción del receptor Vegf. [110] Los embriones de pez cebra que carecen de señalización de Notch exhiben una expresión ectópica y persistente del ortólogo de pez cebra de VEGF3, flt4, dentro de todas las células endoteliales, mientras que la activación de Notch reprime completamente su expresión. [111]

La señalización Notch se puede utilizar para controlar el patrón de brotación de vasos sanguíneos durante la angiogénesis. Cuando las células dentro de un vaso permeable se exponen a la señalización de VEGF , sólo un número restringido de ellas inicia el proceso angiogénico. Vegf es capaz de inducir la expresión de DLL4 . A su vez, las células que expresan DLL4 regulan negativamente los receptores Vegf en las células vecinas mediante la activación de Notch, evitando así su migración hacia el brote en desarrollo. Asimismo, durante el proceso de germinación en sí, el comportamiento migratorio de las células conectoras debe limitarse para conservar una conexión patente con el vaso sanguíneo original. [108]

Papel en el desarrollo endocrino.

Durante el desarrollo, el endodermo y el ectodermo definitivos se diferencian en varios linajes epiteliales gastrointestinales, incluidas las células endocrinas. Muchos estudios han indicado que la señalización de Notch tiene un papel importante en el desarrollo endocrino.

Desarrollo pancreático

La formación del páncreas a partir del endodermo comienza en las primeras etapas del desarrollo. Se ha encontrado la expresión de elementos de la vía de señalización de Notch en el páncreas en desarrollo, lo que sugiere que la señalización de Notch es importante en el desarrollo pancreático. [112] [113] La evidencia sugiere que la señalización de Notch regula el reclutamiento progresivo de tipos de células endocrinas a partir de un precursor común, [114] actuando a través de dos posibles mecanismos. Una es la "inhibición lateral", que especifica algunas células para un destino primario pero otras para un destino secundario entre células que tienen el potencial de adoptar el mismo destino. Se requiere inhibición lateral para muchos tipos de determinación del destino celular. En este caso, podría explicar la distribución dispersa de las células endocrinas dentro del epitelio pancreático. [115] Un segundo mecanismo es el "mantenimiento supresor", que explica el papel de la señalización de Notch en la diferenciación del páncreas. Se cree que el factor de crecimiento de fibroblastos10 es importante en esta actividad, pero los detalles no están claros. [116] [117]

Desarrollo intestinal

Varios informes han indicado el papel de la señalización de Notch en la regulación del desarrollo intestinal. Las mutaciones en elementos de la vía de señalización de Notch afectan las primeras decisiones sobre el destino de las células intestinales durante el desarrollo del pez cebra. [118] El análisis transcripcional y los experimentos de ganancia de función revelaron que la señalización de Notch se dirige a Hes1 en el intestino y regula una decisión de destino celular binario entre destinos de células adsorbentes y secretoras. [118]

Desarrollo óseo

Los primeros estudios in vitro han encontrado que la vía de señalización de Notch funciona como regulador negativo en la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis . [119] Notch1 se expresa en el área de condensación mesenquimatosa y posteriormente en los condrocitos hipertróficos durante la condrogénesis. [120] La sobreexpresión de la señalización de Notch inhibe la diferenciación de osteoblastos inducida por la proteína morfogenética ósea2. En general, la señalización de Notch tiene un papel importante en el compromiso de las células mesenquimales con el linaje osteoblástico y proporciona un posible enfoque terapéutico para la regeneración ósea. [53]

Papel en el cáncer

Leucemia

La señalización aberrante de Notch es un factor impulsor de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) [121] y está mutada en al menos el 65% de todos los casos de LLA-T. [122] La señalización de Notch se puede activar mediante mutaciones en el propio Notch, inactivando mutaciones en FBXW7 (un regulador negativo de Notch1), o rara vez mediante la translocación t(7;9)(q34;q34.3). En el contexto de T-ALL, la actividad de Notch coopera con lesiones oncogénicas adicionales como c-MYC para activar vías anabólicas como la biosíntesis de ribosomas y proteínas, promoviendo así el crecimiento de células leucémicas. [123]

Cáncer de vejiga urotelial

La pérdida de la actividad de Notch es un acontecimiento determinante en el cáncer urotelial. Un estudio identificó mutaciones inactivadoras en componentes de la vía Notch en más del 40% de los carcinomas de vejiga humanos examinados. En modelos de ratón, la inactivación genética de la señalización de Notch da como resultado la fosforilación de Erk1/2, lo que conduce a la tumorigénesis en el tracto urinario. [124] Como no todos los receptores NOTCH están igualmente involucrados en el cáncer de vejiga urotelial, el 90% de las muestras en un estudio tenían algún nivel de expresión de NOTCH3, lo que sugiere que NOTCH3 desempeña un papel importante en el cáncer de vejiga urotelial. Se observó un mayor nivel de expresión de NOTCH3 en tumores de alto grado y un mayor nivel de positividad se asoció con un mayor riesgo de mortalidad. NOTCH3 se identificó como un predictor independiente de malos resultados. Por lo tanto, se sugiere que NOTCH3 podría usarse como marcador del riesgo de mortalidad específico del cáncer de vejiga urotelial. También se demostró que la expresión de NOTCH3 podría ser un marcador inmunohistoquímico pronóstico para el seguimiento clínico de pacientes con cáncer urotelial de vejiga, contribuyendo a un enfoque más individualizado al seleccionar a los pacientes para someterse a una cistoscopia de control después de un intervalo de tiempo más corto. [125]

inhibidores de muesca

La implicación de la señalización de Notch en muchos cánceres ha llevado a la investigación de inhibidores de Notch (especialmente inhibidores de la gamma-secretasa) como tratamientos contra el cáncer que se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. [2] [126] En 2013, al menos 7 inhibidores de muesca se encontraban en ensayos clínicos. [127] MK-0752 ha dado resultados prometedores en un ensayo clínico inicial para el cáncer de mama. [128] Los estudios preclínicos mostraron efectos beneficiosos de los inhibidores de la gamma-secretasa en la endometriosis , [129] una enfermedad caracterizada por una mayor expresión de los componentes de la vía Notch. [130] [131] Se están estudiando varios inhibidores de notch, incluido el inhibidor de la gamma-secretasa LY3056480, por su capacidad potencial para regenerar las células ciliadas en la cóclea , lo que podría conducir a tratamientos para la pérdida de audición y el tinnitus . [132] [133]

Modelo matematico

El modelado matemático en la señalización Notch-Delta se ha convertido en una herramienta fundamental para comprender la formación de patrones impulsados ​​por interacciones célula-célula, particularmente en el contexto de los mecanismos de inhibición lateral. El modelo de Collier, [134] una piedra angular en este campo, emplea un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas para describir el circuito de retroalimentación entre celdas adyacentes. El modelo está definido por las ecuaciones:

donde y representan los niveles de actividad Notch y Delta en la celda , respectivamente. Las funciones y son típicamente funciones de Hill , que reflejan la dinámica regulatoria del proceso de señalización. El término denota el nivel promedio de actividad Delta en las células adyacentes a la célula , integrando efectos de señalización yuxtacrina .

Extensiones recientes de este modelo incorporan señalización de largo alcance, reconociendo el papel de protuberancias celulares como los filopodios ( citonemas ) que llegan a células no vecinas. [135] [136] [137] [138] Un modelo extendido, a menudo denominado modelo -Collier, [135] introduce un parámetro de ponderación para equilibrar la señalización yuxtacrina y de largo alcance. El término de interacción se modifica para incluir estas protuberancias, creando una red de señalización no local más compleja. Este modelo es fundamental para explorar la solidez de la formación de patrones y el refinamiento de los patrones biológicos, considerando la naturaleza estocástica de la dinámica de los filopodios y el ruido intrínseco. La aplicación de modelos matemáticos en la señalización Notch-Delta ha sido particularmente esclarecedora para comprender el patrón de los precursores de órganos sensoriales (SOP) en el notum y el margen del ala de Drosophila . [139] [140]

Por tanto, el modelado matemático de la señalización Notch-Delta proporciona información importante sobre los mecanismos de inhibición lateral y la formación de patrones en los sistemas biológicos. Mejora la comprensión de las variaciones de la interacción entre células que conducen a diversas estructuras tisulares, contribuyendo a la biología del desarrollo y ofreciendo posibles vías terapéuticas en enfermedades relacionadas con la desregulación de Notch-Delta.

Ver también

Referencias

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