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Proliferación de cardiomiocitos

La proliferación de cardiomiocitos se refiere a la capacidad de las células del músculo cardíaco para progresar a través del ciclo celular y continuar dividiéndose. Tradicionalmente, se creía que los cardiomiocitos tenían poca o ninguna capacidad para proliferar y regenerarse después del nacimiento. [1] Aunque otros tipos de células, como las células epiteliales gastrointestinales , pueden proliferar y diferenciarse a lo largo de la vida, [2] el tejido cardíaco contiene poca capacidad intrínseca para proliferar, ya que las células humanas adultas se detienen en el ciclo celular. [3] Sin embargo, recientemente se ha producido un cambio de paradigma. Investigaciones recientes han demostrado que los cardiomiocitos humanos proliferan en pequeña medida durante las dos primeras décadas de vida. [4] Además, se ha demostrado que la proliferación y regeneración de cardiomiocitos ocurre en varios mamíferos neonatales en respuesta a una lesión en la primera semana de vida. [5] [6] La investigación actual tiene como objetivo comprender mejor el mecanismo biológico subyacente a la proliferación de cardiomiocitos con la esperanza de volver a activar esta capacidad en los adultos para combatir las enfermedades cardíacas .

Por especie

Pez cebra

Los peces cebra adultos tienen una notable capacidad para regenerar completamente el músculo cardíaco después de una lesión. [7] Existen genes similares en el pez cebra y en los humanos que controlan el desarrollo del corazón [8] y la fenomenal capacidad de los cardiomiocitos del pez cebra para proliferar en respuesta a una lesión lo ha convertido en un modelo de investigación popular . Cuando se reseca aproximadamente el 20% del ventrículo del pez cebra adulto, el músculo cardíaco se regenera por completo. La lesión estimula un subconjunto de cardiomiocitos en el corazón del pez cebra que pueden proliferar y desdiferenciarse. [9] Los cardiomiocitos del pez cebra son mononucleados y diploides. [10]

Mamíferos

Después de demostrar que la proliferación y regeneración de cardiomiocitos ocurre en el pez cebra después de la resección , se utilizaron varios modelos animales para explorar si los mamíferos también tienen esta capacidad innata. En 2011, Porrello et al. demostraron que los ratones neonatos pueden regenerar el músculo cardíaco después de la resección. [11] Desde 2011, muchos otros grupos de investigación han explorado la regeneración de cardiomiocitos. Los cardiomiocitos de ratas neonatales [12] y lechones [13] también pueden experimentar proliferación en respuesta a una lesión durante la primera semana de vida.

Humanos

En 2009, el grupo de investigación del Dr. Jonas Frisén utilizó una técnica que implementaba la datación por carbono de los cardiomiocitos para proponer que los cardiomiocitos humanos adultos proliferan, pero a un ritmo muy lento. [14] También ha habido informes de casos que sugieren que los cardiomiocitos de los recién nacidos pueden proliferar en respuesta a la isquemia. [15] [16] Un artículo de 2013 demostró que hay una pequeña cantidad de cardiomiocitos en mitosis y citocinesis en humanos hasta los 20 años, y que el porcentaje más alto está presente en los bebés. [17]

Vías de señalización

El mecanismo biológico completo que subyace a la proliferación de cardiomiocitos no se ha dilucidado por completo. Sin embargo, hay varios factores de transcripción y cascadas de señalización que se cree que son muy importantes. Se ha demostrado que los cardiomiocitos se ven alentados a salir del ciclo celular cuando las quinasas dependientes de ciclina se regulan a la baja o cuando se introducen inhibidores del ciclo celular . [18] Muchas de las señales que recibe una célula durante la fase G1 determinan si la célula experimentará proliferación. Las quinasas dependientes de ciclina y los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina desempeñan un papel clave en este proceso. [19] Se ha demostrado que un gen, jumonji (jmj), comienza a aumentar en su expresión en ratones embrionarios de día 10,5 y se propone que ayude a detener la proliferación de cardiomiocitos reprimiendo la expresión de ciclina D1 . [20] Se cree que Jumonji recluta metiltransferasas G9a y GLP al promotor de ciclina D1, que se piensa que metilan las histonas H3-H9 y reprimen la expresión de ciclina D1. [21]

También se cree que la familia de factores de transcripción E2F es muy importante para regular la proliferación de cardiomiocitos. Los factores de transcripción E2F influyen en la proliferación celular y ayudan a controlar la apoptosis. Cuando los cardiomiocitos se transfectaron con adenovirus que expresaban E2F2, las ciclinas A y E se regularon positivamente y los cardiomiocitos proliferaron. [22]

Se cree que el cese del ciclo celular de los cardiomiocitos está regulado por factores de transcripción e inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, aunque el mecanismo exacto sigue sin estar claro. [23] Una faceta de la transcripción que se ha demostrado que es clave en este proceso es Meis1. [24] Se ha demostrado que Meis1 es necesaria para la activación de los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina p15, p16 y p21. Los experimentos de eliminación demostraron que la duración de la proliferación de los cardiomiocitos se puede extender cuando se elimina Meis1 en ratones. [25] Se ha demostrado que Meis1 desempeña un papel en la regulación de la glucólisis anaeróbica. [26] Esto es particularmente interesante porque los cardiomiocitos experimentan un cambio en su metabolismo durante el desarrollo: los cardiomiocitos dependen del metabolismo glucolítico pero pasan a depender de la fosforilación oxidativa. [27] Un grupo de investigación demostró que los ratones transgénicos neonatales deficientes en ácidos grasos tenían un lapso de tiempo más largo en el que sus cardiomiocitos podían proliferar en respuesta a una lesión. [28]

Además, se cree que el metabolismo del oxígeno desempeña un papel en la proliferación de cardiomiocitos. Utilizando un modelo de ratón de infarto de miocardio para inducir daño tisular cardíaco, los ratones adultos mostraron un aumento en la proliferación de cardiomiocitos cuando se los colocó en un ambiente hipóxico . [29] Cuando los ratones nacen, pasan de estar en un ambiente intrauterino hipóxico a un ambiente rico en oxígeno. Un grupo de investigación ha demostrado que el daño oxidativo del ADN a las células y la respuesta celular a este daño aumenta en la primera semana de vida, lo que se correlaciona con el momento en que los cardiomiocitos de los mamíferos comienzan a perder la capacidad de regenerarse. [30] En el entorno intrauterino, los cardiomiocitos tienen una exposición limitada al oxígeno y poco daño por especies reactivas de oxígeno. Al mismo tiempo, los cardiomiocitos están proliferando en el útero. Cuando los ratones neonatos fueron expuestos a un entorno hipóxico después de un daño cardíaco isquémico, los cardiomiocitos se vieron estimulados a entrar en mitosis y proliferar. [31]

Otra vía de señalización que se considera importante para la capacidad de proliferación de los cardiomiocitos es la vía Hippo , que anteriormente se había demostrado que regulaba el tamaño de los órganos en un modelo de mosca de la fruta . [32] Cuando las proteínas clave de la vía Hippo se inactivan en un modelo de ratón, los embriones presentan proliferación de cardiomiocitos y cardiomegalia. Se cree que Hippo interactúa con la vía de señalización Wnt para limitar el tamaño del corazón y fomentar el cese de la proliferación de cardiomiocitos. [33]

Implicaciones clínicas

La enfermedad cardíaca sigue siendo una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos. [34] La progresión de la enfermedad de la arteria coronaria puede provocar un debilitamiento del músculo cardíaco y una insuficiencia cardíaca. Si la aterosclerosis progresa hasta el punto de ocluir una arteria coronaria, puede producirse isquemia y daño miocárdico, lo que da lugar a una muerte irreversible de los cardiomiocitos. [35] Una mayor comprensión del mecanismo biológico subyacente a la proliferación de cardiomiocitos que se ha demostrado en peces cebra adultos y ratones, ratas y lechones neonatos podría proporcionar información sobre cómo es posible estimular la proliferación de cardiomiocitos y la regeneración cardíaca en pacientes con cardiopatía isquémica o en pacientes con insuficiencia cardíaca . [36]

Referencias

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