Ecuación de Hill (bioquímica)

Diagrama que muestra la proporción de un receptor unido a un ligando

Curvas de unión que muestran las curvas sigmoideas características generadas mediante el uso de la ecuación de Hill para modelar la unión cooperativa. Cada curva corresponde a un coeficiente de Hill diferente, etiquetado a la derecha de la curva. El eje vertical muestra la proporción del número total de receptores que se han unido a un ligando. El eje horizontal es la concentración del ligando. A medida que aumenta el coeficiente de Hill, la curva de saturación se vuelve más pronunciada.

En bioquímica y farmacología , la ecuación de Hill se refiere a dos ecuaciones estrechamente relacionadas que reflejan la unión de ligandos a macromoléculas, en función de la concentración de ligando . Un ligando es "una sustancia que forma un complejo con una biomolécula para cumplir un propósito biológico" ( definición de ligando ), y una macromolécula es una molécula muy grande, como una proteína, con una estructura compleja de componentes ( definición de macromolécula ). La unión proteína-ligando generalmente cambia la estructura de la proteína objetivo, modificando así su función en una célula.

La distinción entre las dos ecuaciones de Hill es si miden la ocupación o la respuesta . La ecuación de Hill refleja la ocupación de las macromoléculas: la fracción que está saturada o unida por el ligando . ^{[1] [2] [nb 1]} Esta ecuación es formalmente equivalente a la isoterma de Langmuir . ^[3] Por el contrario, la ecuación de Hill propiamente dicha refleja la respuesta celular o tisular al ligando: la salida fisiológica del sistema, como la contracción muscular.

La ecuación de Hill fue formulada originalmente por Archibald Hill en 1910 para describir la curva sigmoidea de unión de O ₂ a la hemoglobina . ^[4]

La unión de un ligando a una macromolécula suele mejorar si ya hay otros ligandos presentes en la misma macromolécula (esto se conoce como unión cooperativa ). La ecuación de Hill es útil para determinar el grado de cooperatividad de la unión del ligando o los ligandos a la enzima o al receptor. El coeficiente de Hill proporciona una forma de cuantificar el grado de interacción entre los sitios de unión del ligando. ^[5]

La ecuación de Hill (para respuesta) es importante en la construcción de curvas dosis-respuesta .

Proporción de receptores unidos a ligando

Gráfico del porcentaje de saturación de la unión del oxígeno a la hemoglobina, en función de la cantidad de oxígeno presente (expresada como presión de oxígeno). Datos (círculos rojos) y ajuste de la ecuación de Hill (curva negra) del artículo original de Hill de 1910. ^[6]

La ecuación de Hill se expresa comúnmente de las siguientes maneras. ^{[2] [7] [8]}

${\displaystyle {\begin{aligned}\theta &={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}+[{\ce {L}}]^{n}}\\&={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}+[{\ce {L}}]^{n}}\\&={1 \over 1+\left({K_{A} \over [{\ce {L}}]}\right)^{n}}\end{aligned}}}$,

dónde:

• ${\displaystyle \theta }$es la fracción de la concentración de proteína del receptor que está unida al ligando ,
• ${\displaystyle {\ce {[L]}}}$es la concentración total de ligando ,
• ${\displaystyle K_{d}}$es la constante de disociación aparente derivada de la ley de acción de masas ,
• ${\displaystyle K_{A}}$¿La concentración de ligando produce la mitad de la ocupación?
• ${\displaystyle n}$es el coeficiente de Hill.

El caso especial donde es una ecuación Monod . ${\displaystyle n=1}$

Constantes

En farmacología, a menudo se escribe como , donde es el ligando, equivalente a L, y es el receptor. se puede expresar en términos de la cantidad total de receptor y concentraciones de receptor unido al ligando: . es igual a la relación entre la tasa de disociación del complejo ligando-receptor y su tasa de asociación ( ). ^[8] Kd es la constante de equilibrio para la disociación. se define de modo que , también se conoce como la constante de disociación microscópica y es la concentración de ligando que ocupa la mitad de los sitios de unión. En la literatura reciente, a esta constante a veces se la denomina . ^[8] ${\displaystyle \theta }$ ${\displaystyle p_{{\ce {AR}}}}$ ${\displaystyle {\ce {A}}}$ ${\displaystyle {\ce {R}}}$ ${\displaystyle \theta }$ ${\displaystyle \theta ={\frac {\ce {[LR]}}{\ce {[R_{\rm {total}}]}}}}$ ${\displaystyle K_{d}}$ ${\textstyle K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}}$ ${\textstyle K_{A}}$ ${\textstyle (K_{A})^{n}=K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}}$ ${\textstyle K_{D}}$

Ecuación de Gaddum

La ecuación de Gaddum es una generalización adicional de la ecuación de Hill, que incorpora la presencia de un antagonista competitivo reversible. ^[1] La ecuación de Gaddum se deriva de manera similar a la ecuación de Hill, pero con dos equilibrios: el del ligando con el receptor y el del antagonista con el receptor. Por lo tanto, la ecuación de Gaddum tiene dos constantes: las constantes de equilibrio del ligando y la del antagonista.

Parcela de colina

Diagrama de Hill, donde el eje x es el logaritmo de la concentración del ligando y el eje y es la ocupación del receptor transformada. X representa L e Y representa theta.

El diagrama de Hill es la reordenación de la ecuación de Hill en una línea recta.

Tomando el recíproco de ambos lados de la ecuación de Hill, reordenando e invirtiendo nuevamente, obtenemos: . Tomando el logaritmo de ambos lados de la ecuación, obtenemos una formulación alternativa de la ecuación de Hill-Langmuir: ${\displaystyle {\theta \over 1-\theta }={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}}={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}\log \left({\theta \over 1-\theta }\right)&=n\log {[{\ce {L}}]}-\log {K_{d}}\\&=n\log {[{\ce {L}}]}-n\log {K_{A}}\end{aligned}}}$.

Esta última forma de la ecuación de Hill es ventajosa porque un gráfico de versus produce un gráfico lineal , que se denomina gráfico de Hill. ^{[7] [8]} Debido a que la pendiente de un gráfico de Hill es igual al coeficiente de Hill para la interacción bioquímica, la pendiente se denota por . Por lo tanto, una pendiente mayor que uno indica una unión cooperativa positiva entre el receptor y el ligando, mientras que una pendiente menor que uno indica una unión cooperativa negativa. ${\textstyle \log \left({\theta \over 1-\theta }\right)}$ ${\displaystyle \log {[{\ce {L}}]}}$ ${\displaystyle n_{H}}$

Las transformaciones de ecuaciones en formas lineales como esta eran muy útiles antes del uso generalizado de las computadoras, ya que permitían a los investigadores determinar parámetros ajustando líneas a los datos. Sin embargo, estas transformaciones afectan la propagación de errores, y esto puede resultar en un peso indebido del error en los puntos de datos cercanos a 0 o 1. ^{[nb 2]} Esto afecta los parámetros de las líneas de regresión lineal ajustadas a los datos. Además, el uso de computadoras permite un análisis más sólido que involucra regresión no lineal .

Respuesta tisular

Un trío de curvas de respuesta a la dosis

Se debe hacer una distinción entre la cuantificación de la unión de los fármacos a los receptores y la de los fármacos que producen respuestas. Puede que no haya necesariamente una relación lineal entre los dos valores. A diferencia de la definición anterior de la ecuación de Hill de este artículo, la IUPHAR define la ecuación de Hill en términos de la respuesta tisular , como ^[1] donde es la concentración del fármaco, es el coeficiente de Hill y es la concentración del fármaco que produce una respuesta máxima del 50%. Las constantes de disociación (en la sección anterior) se relacionan con la unión del ligando, mientras que reflejan la respuesta tisular. ${\displaystyle (E)}$ $${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}&={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}\\&={\frac {1}{1+\left({\frac {{\text{EC}}_{50}}{[A]}}\right)^{n}}}\end{aligned}}}$$ ${\displaystyle {\ce {[A]}}}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle {\text{EC}}_{50}}$ ${\displaystyle {\text{EC}}_{50}}$

Esta forma de la ecuación puede reflejar las respuestas de los tejidos, las células o las poblaciones a los fármacos y se puede utilizar para generar curvas de respuesta a la dosis . La relación entre la EC50 y la EC50 puede ser bastante compleja, ya que una respuesta biológica será la suma de una gran cantidad de factores; un fármaco tendrá un efecto biológico diferente si hay más receptores presentes, independientemente de su afinidad. ${\displaystyle K_{d}}$

El modelo Del-Castillo Katz se utiliza para relacionar la ecuación de Hill con la activación del receptor incluyendo un segundo equilibrio del receptor unido al ligando con una forma activada del receptor unido al ligando.

El análisis estadístico de la respuesta en función del estímulo se puede realizar mediante métodos de regresión como el modelo probit o el modelo logit , u otros métodos como el método de Spearman-Kärber. ^[9] Los modelos empíricos basados ​​en regresión no lineal suelen preferirse al uso de alguna transformación de los datos que linealice la relación dosis-respuesta. ^[10]

Coeficiente de Hill

El coeficiente de Hill es una medida de ultrasensibilidad (es decir, qué tan pronunciada es la curva de respuesta).

El coeficiente de Hill, o , puede describir la cooperatividad (o posiblemente otras propiedades bioquímicas, dependiendo del contexto en el que se utilice la ecuación de Hill). Cuando corresponda, ^{[ aclaración necesaria ]} el valor del coeficiente de Hill describe la cooperatividad de la unión del ligando de la siguiente manera: ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle n_{H}}$

• ${\displaystyle n>1}$Unión cooperativa positiva : una vez que una molécula de ligando se une a la enzima, su afinidad por otras moléculas de ligando aumenta. Por ejemplo, el coeficiente de Hill de unión del oxígeno a la hemoglobina (un ejemplo de cooperatividad positiva) se encuentra dentro del rango de 1,7 a 3,2. ^[5]
• ${\displaystyle n<1}$Unión cooperativa negativa : una vez que una molécula de ligando se une a la enzima, su afinidad por otras moléculas de ligando disminuye.
• ${\displaystyle n=1}$. Unión no cooperativa (completamente independiente) : la afinidad de la enzima por una molécula de ligando no depende de si otras moléculas de ligando ya están unidas o no. Cuando n=1, obtenemos un modelo que puede modelarse mediante la cinética de Michaelis-Menten , ^[11] en la que , la constante de Michaelis-Menten . ${\textstyle K_{D}=K_{A}=K_{M}}$

El coeficiente de Hill se puede calcular aproximadamente en términos del índice de cooperatividad de Taketa y Pogell ^[12] de la siguiente manera: ^[13]

${\displaystyle n={\frac {\log _{10}(81)}{\log _{10}({\ce {EC90}}/{\ce {EC10}})}}}$.

donde y son los valores de entrada necesarios para producir el 10% y el 90% de la respuesta máxima, respectivamente. ${\displaystyle {\ce {EC90}}}$ ${\displaystyle {\ce {EC10}}}$

Forma reversible

La forma más común de la ecuación de Hill es su forma irreversible. Sin embargo, al construir modelos computacionales, a menudo se requiere una forma reversible para modelar la inhibición del producto. Por esta razón, Hofmeyr y Cornish-Bowden idearon la ecuación de Hill reversible . ^[14]

Relación con los coeficientes de elasticidad

El coeficiente de Hill también está íntimamente relacionado con el coeficiente de elasticidad, donde se puede demostrar que el coeficiente de Hill es igual a:

${\displaystyle n=\varepsilon _{s}^{v}{\frac {1}{1-\theta }}}$

donde es la saturación fraccionaria, y el coeficiente de elasticidad. ${\displaystyle \theta }$ ${\displaystyle ES/E_{t}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}}$

Esto se obtiene tomando la pendiente de la ecuación de Hill:

${\displaystyle n={\frac {d\log {\frac {\theta }{1-\theta }}}{d\log s}}}$

y expandiendo la pendiente usando la regla del cociente. El resultado muestra que la elasticidad nunca puede exceder ya que la ecuación anterior puede reorganizarse de la siguiente manera: ${\displaystyle n}$

${\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}=n(1-\theta )}$

Aplicaciones

La ecuación de Hill se utiliza ampliamente en farmacología para cuantificar los parámetros funcionales de un fármaco ^{[ cita requerida ]} y también se utiliza en otras áreas de la bioquímica.

La ecuación de Hill se puede utilizar para describir relaciones dosis-respuesta, por ejemplo, probabilidad de apertura del canal iónico (P-abierto) vs. concentración de ligando. ^[15]

Regulación de la transcripción genética

La ecuación de Hill se puede aplicar para modelar la tasa a la que se produce un producto génico cuando su gen original está siendo regulado por factores de transcripción (por ejemplo, activadores y/o represores ). ^[11] Hacerlo es apropiado cuando un gen está regulado por múltiples sitios de unión para factores de transcripción, en cuyo caso los factores de transcripción pueden unirse al ADN de manera cooperativa. ^[16]

Si la producción de proteína del gen X es regulada positivamente ( activada ) por un factor de transcripción Y , entonces la tasa de producción de proteína X se puede modelar como una ecuación diferencial en términos de la concentración de proteína Y activada :

${\displaystyle {\mathrm {d} \over \mathrm {d} t}[{\rm {X_{produced}}}]=k\ \cdot {{[{\rm {Y_{active}}}]^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Y_{active}}}]^{\mathit {n}}}}}}$,

donde k es la tasa máxima de transcripción del gen X.

De la misma manera, si la producción de proteína del gen Y es regulada negativamente ( reprimida ) por un factor de transcripción Z , entonces la tasa de producción de proteína Y puede modelarse como una ecuación diferencial en términos de la concentración de proteína Z activada :

${\displaystyle {\mathrm {d} \over \mathrm {d} t}[{\rm {Y_{produced}}}]=k\ \cdot {{(K_{A})^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Z_{active}}}]^{\mathit {n}}}}}}$,

donde k es la tasa máxima de transcripción del gen Y.

Limitaciones

Debido a su suposición de que las moléculas de ligando se unen a un receptor simultáneamente, la ecuación de Hill ha sido criticada como un modelo físicamente poco realista. ^[5] Además, el coeficiente de Hill no debe considerarse una aproximación confiable del número de sitios de unión de ligando cooperativo en un receptor ^{[5] [17]} excepto cuando la unión del primer ligando y los subsiguientes resulte en una cooperatividad positiva extrema. ^[5]

A diferencia de los modelos más complejos, la ecuación de Hill, relativamente simple, proporciona poca información sobre los mecanismos fisiológicos subyacentes de las interacciones proteína-ligando. Sin embargo, esta simplicidad es lo que hace que la ecuación de Hill sea un modelo empírico útil, ya que su uso requiere poco conocimiento a priori sobre las propiedades de la proteína o el ligando que se está estudiando. ^[2] Sin embargo, se han propuesto otros modelos más complejos de unión cooperativa. ^[7] Para obtener más información y ejemplos de dichos modelos, consulte Unión cooperativa .

Las medidas de sensibilidad global, como el coeficiente de Hill, no caracterizan los comportamientos locales de las curvas en forma de S. En cambio, estas características se reflejan bien en la medida del coeficiente de respuesta. ^[18]

Existe un vínculo entre el coeficiente de Hill y el coeficiente de respuesta, como se indica a continuación. Altszyler et al. (2017) han demostrado que estas medidas de ultrasensibilidad pueden estar vinculadas. ^[13]

Véase también

• Coeficiente de enlace
• El complot de Bjerrum
• Vinculación cooperativa
• Curva de Gompertz
• Modelo de adsorción de Langmuir
• Función logística
• Cinética de Michaelis-Menten
• Ecuación de Monod

Notas

1. Para mayor claridad, este artículo utilizará la convención de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica para distinguir entre la ecuación de Hill-Langmuir (para la saturación del receptor) y la ecuación de Hill (para la respuesta tisular).
2. Véase Propagación de la incertidumbre . La función propaga errores en como . Por lo tanto, los errores en valores cercanos a o tienen mucho más peso que los de ${\displaystyle f(\theta )=\log _{10}\left({\frac {\theta }{1-\theta }}\right)}$ ${\displaystyle \theta }$ ${\displaystyle \delta _{f}=\delta _{\theta }{\frac {\mathrm {d} f}{\mathrm {d} \theta }}={\frac {\delta _{\theta }}{(\ln 10)\,\theta (1-\theta )}}}$ ${\displaystyle \theta }$ ${\displaystyle 0}$ ${\displaystyle 1}$ ${\displaystyle \theta \approx 0.5}$

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Calculadora de la ecuación de Hill