El síndrome de Alagille (ALGS) es un trastorno genético que afecta principalmente al hígado y al corazón . Los problemas asociados con el trastorno generalmente se hacen evidentes en la infancia o la niñez temprana. El trastorno se hereda con un patrón autosómico dominante y la prevalencia estimada del síndrome de Alagille es de 1 en cada 30.000 [1] [2] a 1 en cada 40.000 nacidos vivos. Recibe su nombre en honor al pediatra francés Daniel Alagille , quien describió por primera vez la afección en 1969. [3] [4] Los niños con síndrome de Alagille viven hasta los 18 años en aproximadamente el 90% de los casos. [5]
La gravedad del trastorno puede variar dentro de la misma familia, con síntomas que van desde tan leves que pasan desapercibidos, hasta enfermedades cardíacas y/o hepáticas graves que requieren trasplante . [6] Es poco común, pero el síndrome de Alagille puede ser una enfermedad potencialmente mortal con una tasa de mortalidad del 10%. [7] La mayoría de las muertes por ALGS se deben típicamente a complicaciones cardíacas o insuficiencia hepática crónica. [8]
Los signos y síntomas que surgen del daño hepático en el síndrome de Alagille pueden incluir un tinte amarillento en la piel y el blanco de los ojos ( ictericia ), picazón ( prurito ), heces pálidas ( acolia ), agrandamiento del hígado (hepatomegalia), agrandamiento del bazo (esplenomegalia) y depósitos de colesterol en la piel ( xantomas ). [9] Una biopsia de hígado puede indicar muy pocos conductos biliares (escasez de conductos biliares) o, en algunos casos, la ausencia completa de conductos biliares ( atresia biliar ). La escasez de conductos biliares da como resultado la absorción reducida de grasas y vitaminas liposolubles (A, D, E y K), lo que puede provocar raquitismo o retraso en el crecimiento . La cirrosis y la eventual insuficiencia hepática son bastante comunes entre los pacientes con ALGS, y el 15% de los que tienen manifestaciones hepáticas graves requieren un trasplante de hígado. [10] Se ha informado de un pequeño número de casos de cáncer hepatocelular , pero es extremadamente raro. [11]
Otras presentaciones del síndrome de Alagille incluyen vértebras en mariposa , defectos oftálmicos y estructuras faciales distintivas. Las vértebras en mariposa se pueden detectar con una radiografía, pero normalmente no hay síntomas de esta anomalía. Otros defectos esqueléticos comunes en pacientes con ALGS son la espina bífida y la fusión de vértebras. [10] La mayoría de los defectos oftalmológicos afectan la cámara anterior del globo ocular , incluida la anomalía de Axenfeld y la anomalía de Rieger, pero los cambios en la pigmentación de la retina también son comunes. [10] Estas anomalías pueden ser beneficiosas para diagnosticar el síndrome de Alagille. Muchas personas con ALGS tienen rasgos faciales similares, que incluyen una frente ancha y prominente, ojos hundidos y un mentón pequeño y puntiagudo. Si bien estos rasgos faciales distintivos a menudo se presentan en pacientes con ALGS, es de suponer que no se deben al síndrome de Alagille, sino que son característicos de los pacientes con enfermedad hepática colestásica intrahepática . [12] Por lo tanto, si bien estas características faciales son extremadamente comunes en pacientes con ALGS, se debe a que muchos pacientes experimentan complicaciones hepáticas extremas o insuficiencia hepática, pero no es causada por la enfermedad en sí. Los riñones también pueden verse afectados porque las mutaciones en JAG1 y NOTCH2 a menudo conducen a displasia renal , túbulos proximales deformados o lipidosis causada por el impedimento del metabolismo de los lípidos . [13]
El ALGS es causado por mutaciones de pérdida de función en JAG1 (Jagged1) o NOTCH2 (homólogo de Notch 2). [14] [15] En la mayoría de las personas con ALGS, la mutación genética ocurre en el gen JAG1 . La mutación JAG1 es intragénica y se encuentra en el cromosoma 20p12, o es una deleción de todo el gen JAG1 . [16] Las mutaciones en NOTCH2 tienen muchas menos probabilidades de causar el síndrome de Alagille, pero el tipo principal de mutación que causa ALGS en NOTCH2 es una mutación sin sentido . [17] Una mutación sin sentido es una mutación puntual que cambia un nucleótido , lo que resulta en un codón que codifica el aminoácido incorrecto . El síndrome de Alagille se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para causar el trastorno. El aspecto " autosómico " de la enfermedad significa que la mutación genética ocurre en un autosoma , que es uno de los 44 cromosomas del cuerpo humano que no es un cromosoma sexual (cromosoma X o Y). Aunque la mayoría de los casos se deben al gen autosómico dominante , ha habido informes de una versión autosómica recesiva poco común de la enfermedad. [16] En el caso autosómico recesivo, el paciente con ALGS debe heredar dos genes mutados: uno de cada progenitor. Aunque alrededor del 40% de las mutaciones se heredan de los padres afectados, la mayoría de los casos son resultado de mutaciones nuevas adquiridas. Estas son causadas por factores ambientales que mutan una copia del gen. [17] Los factores ambientales que pueden resultar en mutaciones genéticas pueden incluir radiación como los rayos ultravioleta del sol o sustancias químicas como el benceno , que se encuentra en el humo del cigarrillo. [18]
JAG1 y NOTCH2 codifican proteínas que son cruciales para la cascada de señalización del gen notch . Específicamente, JAG1 codifica un ligando de unión a la superficie que regula la vía de señalización notch. Desempeña un papel crucial en la señalización celular durante el desarrollo embrionario. Si la vía se interrumpe debido a mutaciones, un bebé no se desarrollará adecuadamente. [6] El síndrome de Alagille causa escasez de conductos biliares, que se caracteriza por conductos biliares estrechos y malformados. La escasez de conductos biliares hace que la bilis se acumule en el hígado, lo que resulta en la cicatrización del hígado que dificulta las funciones normales del hígado, como la filtración de sangre y el metabolismo de fármacos. [6]
El síndrome de Alagille puede ser extremadamente difícil de diagnosticar. Si bien las personas nacen con ALGS, casi siempre se diagnostica más tarde durante la infancia. El diagnóstico puede ser difícil porque la gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los pacientes. [19] Algunas pruebas clínicas comunes que se realizan para diagnosticar la enfermedad incluyen radiografías vertebrales, exámenes cardíacos para detectar cualquier defecto como un soplo cardíaco y una biopsia de hígado para detectar enfermedad hepática o cualquier precursor. Si un paciente presenta múltiples síntomas como ictericia , soplo cardíaco y los rasgos faciales característicos discutidos anteriormente (ojos hundidos, frente ancha, etc.), es probable que se le diagnostique síndrome de Alagille. [19] Se puede realizar un diagnóstico más calculado y específico con pruebas genéticas . La secuenciación de próxima generación se puede utilizar para detectar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen o los genes afectados. La amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) puede detectar grandes deleciones y/o inserciones y se utiliza la hibridación genómica comparativa de microarrays para mejorar la precisión de la MLPA. [20]
Es importante distinguir el síndrome de Alagille de la atresia biliar , ya que esta última se beneficia de un procedimiento de Kasai en el período posnatal temprano, mientras que esta operación empeoraría el síndrome de Alagille. Las características indirectas en la ecografía de la atresia biliar incluyen la forma anormal y diminuta de la vesícula biliar, el signo del cordón triangular y el agrandamiento de la arteria hepática , aunque estos pueden superponerse con el síndrome de Alagille. [21]
Una vez diagnosticada la enfermedad, es posible realizar un tratamiento temprano. Los tratamientos del síndrome de Alagille suelen incluir medicamentos, terapias y/o procedimientos quirúrgicos. Todos los tratamientos tienen como objetivo mejorar la excreción de bilis del hígado, reducir el dolor causado por la enfermedad y ayudar a mejorar las deficiencias nutricionales. [22] La dieta también puede ser un factor crucial para mejorar la calidad de vida cuando se vive con síndrome de Alagille. [23]
Se utilizan varios medicamentos para mejorar el flujo biliar, incluido el ursodiol (Actigall o Urso). [22] Estos medicamentos difieren en sus tasas de éxito. Se pueden utilizar ciertos medicamentos para reducir la picazón ( prurito ), como la colestiramina y la rifampicina . Si bien estos medicamentos pueden reducir el prurito , la picazón a menudo se reduce cuando se mejora el flujo biliar a través del ursodiol o un trasplante de hígado . [22]
Muchos pacientes con síndrome de Alagille tienen problemas nutricionales o de mala absorción que a menudo dificultan el crecimiento normal. Los pacientes se benefician de los suplementos de vitamina A , D, E y K porque el flujo biliar reducido dificulta la absorción y utilización de estas vitaminas. Una dieta alta en calorías es muy importante y, a menudo, requiere una sonda de gastrostomía para mantener la ingesta calórica alta. [2]
Maralixibat (Livmarli) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2021. [24] [25]
La cirugía es común en los casos más graves del síndrome de Alagille, especialmente en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática terminal. Los trasplantes de hígado pueden ser un trasplante completo de hígado de un donante fallecido o un trasplante parcial de un donante vivo. [26] [27]
La derivación biliar parcial se ha utilizado para reducir significativamente el prurito , la ictericia y el xantoma causados por un flujo biliar deficiente en pacientes con insuficiencia de los conductos biliares. Una parte de la bilis producida por el hígado se dirige a través de un estoma creado quirúrgicamente hacia una bolsa de plástico en el abdomen inferior derecho del paciente. La bolsa se drena periódicamente a medida que se llena de bilis. Los pacientes con atresia biliar pueden requerir un procedimiento de Kasai para mejorar el drenaje biliar; sin embargo, a menudo sigue siendo necesario un trasplante de hígado posterior. [28]
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.