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Ácido ursodesoxicólico

El ácido ursodesoxicólico ( UDCA ), también conocido como ursodiol , es un ácido biliar secundario , producido en los seres humanos y la mayoría de las demás especies a partir del metabolismo de las bacterias intestinales. Se sintetiza en el hígado en algunas especies, y se identificó por primera vez en la bilis de los osos del género Ursus , de donde deriva su nombre. [8] En forma purificada, se ha utilizado para tratar o prevenir varias enfermedades del hígado o de los conductos biliares .

Está disponible como medicamento genérico . [9] [10]

Usos médicos

El UDCA se ha utilizado como terapia médica en la enfermedad de cálculos biliares (colelitiasis) y para el lodo biliar . [11] [12] El UDCA ayuda a reducir la saturación de colesterol de la bilis y conduce a la disolución gradual de los cálculos biliares ricos en colesterol. [11]

Se puede administrar UDCA después de la cirugía bariátrica para prevenir la colelitiasis, que ocurre comúnmente debido a la rápida pérdida de peso que produce sobresaturación de colesterol biliar y también discinesia biliar secundaria a cambios hormonales. [13]

Colangitis biliar primaria

El UDCA se utiliza como terapia en la colangitis biliar primaria (CBP; anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria) donde puede producir una mejora en los biomarcadores. [14] Los metanálisis han confirmado resultados contradictorios sobre el beneficio de mortalidad. [15] Sin embargo, los análisis que excluyen los ensayos de corta duración (es decir, < 2 años) han demostrado un beneficio de supervivencia y generalmente se consideran más relevantes clínicamente. [16] Una revisión sistemática Cochrane en 2012 no encontró ningún beneficio significativo en la reducción de la mortalidad, la tasa de trasplante de hígado, el prurito o la fatiga. [17] El ursodiol y el ácido obeticólico están aprobados por la FDA para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. [18]

Colangitis esclerosante primaria

El uso de UDCA se asocia con una mejora de las pruebas hepáticas séricas que no siempre se correlacionan con una mejora del estado de la enfermedad hepática. [19] La Información sobre Medicamentos de la OMS desaconseja su uso en la colangitis esclerosante primaria en dosis no aprobadas superiores a 13–15 mg/kg/día. [20]

El UDCA en una dosis de 28 a 30 mg/kg/día aumenta el riesgo de muerte y la necesidad de trasplante de hígado en 2,3 veces entre aquellos con colangitis esclerosante primaria, a pesar de la disminución de las enzimas hepáticas. [21]

Colestasis intrahepática del embarazo

El UDCA se ha utilizado para la colestasis intrahepática del embarazo . El UDCA disminuye el picor en la madre y puede reducir el número de partos prematuros. Es poco probable que los efectos sobre el sufrimiento fetal y otros resultados adversos sean importantes. [22] [23]

Colestasis

El uso de UDCA no está autorizado en niños, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia. Cada vez hay más pruebas de que el ácido ursodesoxicólico es ineficaz, inseguro y su uso está asociado a un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad en la hepatitis neonatal y la colestasis neonatal. [24] [25] [26] [27]

Otras condiciones

Se ha sugerido que el UDCA es un tratamiento adecuado para la gastritis por reflujo biliar . [28]

En la fibrosis quística no hay evidencia suficiente para justificar el uso rutinario de UDCA, especialmente porque hay una falta de datos disponibles sobre resultados a largo plazo como la muerte o la necesidad de trasplante de hígado. [29]

El UDCA también ha demostrado ser ineficaz en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y en los síndromes de escasez de conductos biliares hepáticos. Está contraindicado en la obstrucción de las vías biliares, como la atresia biliar . No es eficaz en el rechazo del injerto hepático ni en la enfermedad de injerto contra huésped que afecta al hígado. [ cita médica necesaria ]

Efectos adversos

La diarrea fue el efecto adverso más frecuente observado en el ensayo de UDCA en la disolución de cálculos biliares, y se produjo en el 2 al 9% de los casos, lo que es menos frecuente que con la terapia con ácido quenodesoxicólico . La conversión bacteriana de UDCA en ácido quenodesoxicólico puede ser el mecanismo de este efecto secundario. En ensayos en pacientes con CBP se informó ocasionalmente de dolor abdominal en el cuadrante superior derecho y exacerbación del prurito. [30] Los síntomas adicionales pueden incluir hinchazón, aumento de peso y, ocasionalmente, pérdida de cabello. [31]

Mecanismos de acción

Efectos coleréticos

Los ácidos biliares primarios son producidos por el hígado y almacenados en la vesícula biliar . Cuando se secretan en el intestino, los ácidos biliares primarios pueden ser metabolizados en ácidos biliares secundarios por las bacterias intestinales. Los ácidos biliares primarios y secundarios ayudan al cuerpo a digerir las grasas . El ácido ursodesoxicólico ayuda a regular el colesterol al reducir la velocidad a la que el intestino absorbe las moléculas de colesterol mientras descompone las micelas que contienen colesterol. El fármaco reduce la absorción de colesterol y se utiliza para disolver los cálculos biliares (de colesterol) en pacientes que desean una alternativa a la cirugía . [32] Existen múltiples mecanismos involucrados en las enfermedades hepáticas colestásicas. [33]

Efectos inmunomoduladores

También se ha demostrado experimentalmente que el ácido ursodesoxicólico suprime la respuesta inmunitaria , como la fagocitosis de las células inmunitarias . La exposición prolongada y/o el aumento de las cantidades de ácido ursodesoxicólico sistémico (en todo el cuerpo, no solo en el sistema digestivo) pueden ser tóxicas. [34]

Efectos antiinflamatorios

Se ha demostrado que el ácido ursodesoxicólico ejerce efectos antiinflamatorios y protectores en las células epiteliales humanas del tracto gastrointestinal . Se lo ha relacionado con la regulación de las respuestas inmunorreguladoras mediante la regulación de las citocinas , [35] los péptidos antimicrobianos defensinas , [36] y participa activamente en el aumento de la restitución de heridas en el colon. [37] Además, se ha demostrado que los efectos del UDCA ejercen acciones fuera de las células epiteliales. [38]

Aunque se sabe que algunos ácidos biliares son promotores de tumores de colon ( por ejemplo , el ácido desoxicólico ), se cree que otros, como el ácido ursodesoxicólico, son quimiopreventivos , tal vez al inducir la diferenciación celular y/o la senescencia celular en las células epiteliales del colon. [39]

Química

El ácido ursodesoxicólico es un epímero del ácido quenodesoxicólico , que tiene efectos coleréticos similares y una distribución más amplia entre especies. Sin embargo, el CDCA no es tan bien tolerado por los humanos y no muestra efectos inmunomoduladores ni quimioprotectores. Ambos son derivados 7-hidroxilados del ácido desoxicólico, pero el UDCA tiene el grupo en la orientación beta en lugar de la alfa. [40]

Biosíntesis

Entre los mamíferos, sólo los osos ( Ursidae ; excluyendo los pandas gigantes ) producen UDCA en cantidades útiles [40] (>30%). Se produce en el hígado del oso, pero la vía por la que se produce sigue siendo desconocida. [8]

Otros vertebrados producen UDCA en cantidades mucho menores a través de las bacterias intestinales. El CDCA se oxida a 7-oxo-CDCA y luego se reduce a UDCA. [41]

Producción industrial

El UDCA se produce más comúnmente a partir del ácido cólico (AC) derivado de la bilis bovina, un subproducto de la industria de la carne de vacuno. El rendimiento actual de esta semisíntesis es de alrededor del 30 %. [42]

Sociedad y cultura

Nombres

El término proviene del sustantivo latino ursus, que significa oso, ya que la bilis de oso contiene esta sustancia. [43]

El ácido ursodesoxicólico se puede sintetizar químicamente y se comercializa bajo múltiples nombres comerciales, incluidos Ursetor, Udikast, Actibile, Actigall, Biliver, Deursil, Egyurso, Heptiza 300/150, Stener, Udcasid, Udiliv, Udinorm, Udoxyl, Urso, Urso Forte, Ursocol, Ursoliv, Ursofalk [44] , Ursosan, Ursoserinox, Udimarin y Ursonova. [ cita requerida ]

Historia

La bilis de oso, una fuente natural de ácido ursodesoxicólico, se utiliza en la medicina tradicional china desde el siglo VII. Los científicos japoneses lograron sintetizar químicamente el ácido ursodesoxicólico en 1955. [40] La primera referencia al ácido ursodesoxicólico en PubMed data de 1957, con una ortografía alternativa, "ácido ursodesoxicólico", en un ensayo clínico a pequeña escala. [45]

El ácido ursodesoxicólico (solicitud presentada por Allergan ) fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 1987, [46] y fue designado medicamento huérfano . [47]

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