En biología , la matriz extracelular ( ECM ), [1] [2] también llamada matriz intercelular (ICM), es una red formada por macromoléculas extracelulares y minerales, como colágeno , enzimas , glicoproteínas e hidroxiapatita que proporcionan soporte estructural y bioquímico a células circundantes. [3] [4] [5] Debido a que la multicelularidad evolucionó de forma independiente en diferentes linajes multicelulares, la composición de la ECM varía entre estructuras multicelulares; sin embargo, la adhesión celular, la comunicación entre células y la diferenciación son funciones comunes de la ECM. [6]
La matriz extracelular animal incluye la matriz intersticial y la membrana basal . [7] La matriz intersticial está presente entre varias células animales (es decir, en los espacios intercelulares). Geles de polisacáridos y proteínas fibrosas llenan el espacio intersticial y actúan como un amortiguador de compresión contra la tensión ejercida sobre la ECM. [8] Las membranas basales son depósitos de MEC en forma de láminas sobre las que descansan varias células epiteliales . Cada tipo de tejido conectivo en los animales tiene un tipo de MEC: las fibras de colágeno y el mineral óseo comprenden la MEC del tejido óseo ; las fibras reticulares y la sustancia fundamental comprenden la MEC del tejido conectivo laxo ; y el plasma sanguíneo es la ECM de la sangre .
La MEC de la planta incluye componentes de la pared celular , como la celulosa, además de moléculas de señalización más complejas. [9] Algunos organismos unicelulares adoptan biopelículas multicelulares en las que las células están incrustadas en una MEC compuesta principalmente de sustancias poliméricas extracelulares (EPS). [10]
Los componentes de la MEC son producidos intracelularmente por células residentes y secretados en la MEC mediante exocitosis . [11] Una vez secretados, se agregan a la matriz existente. La ECM está compuesta por una malla entrelazada de proteínas fibrosas y glucosaminoglicanos (GAG).
Los glucosaminoglicanos (GAG) son polímeros de carbohidratos y en su mayoría están unidos a proteínas de la matriz extracelular para formar proteoglicanos (el ácido hialurónico es una excepción notable; ver más abajo). Los proteoglicanos tienen una carga negativa neta que atrae iones de sodio cargados positivamente (Na + ), que atraen moléculas de agua por ósmosis, manteniendo hidratadas la ECM y las células residentes. Los proteoglicanos también pueden ayudar a atrapar y almacenar factores de crecimiento dentro de la ECM.
A continuación se describen los diferentes tipos de proteoglicano que se encuentran dentro de la matriz extracelular.
El heparán sulfato (HS) es un polisacárido lineal que se encuentra en todos los tejidos animales. Se presenta como un proteoglicano (PG) en el que dos o tres cadenas HS están unidas muy cerca de la superficie celular o de las proteínas de la MEC. [12] [13] Es en esta forma que HS se une a una variedad de ligandos proteicos y regula una amplia variedad de actividades biológicas, incluidos procesos de desarrollo , angiogénesis , coagulación sanguínea y metástasis tumoral .
En la matriz extracelular, especialmente en las membranas basales , las proteínas multidominio perlecano , agrina y colágeno XVIII son las principales proteínas a las que se une el heparán sulfato.
Los sulfatos de condroitina contribuyen a la resistencia a la tracción del cartílago, tendones , ligamentos y paredes de la aorta . También se sabe que afectan la neuroplasticidad . [14]
Los queratán sulfatos tienen un contenido variable de sulfato y, a diferencia de muchos otros GAG, no contienen ácido urónico . Están presentes en la córnea , los cartílagos, los huesos y los cuernos de los animales .
El ácido hialurónico (o "hialuronano") es un polisacárido que consta de residuos alternos de ácido D-glucurónico y N-acetilglucosamina y, a diferencia de otros GAG, no se encuentra como proteoglicano. El ácido hialurónico en el espacio extracelular confiere a los tejidos la capacidad de resistir la compresión proporcionando una fuerza de turgencia (hinchazón) que contrarresta al absorber cantidades significativas de agua. Por tanto, el ácido hialurónico se encuentra en abundancia en la MEC de las articulaciones que soportan carga. También es un componente principal del gel intersticial. El ácido hialurónico se encuentra en la superficie interna de la membrana celular y se traslada fuera de la célula durante la biosíntesis. [15]
El ácido hialurónico actúa como una señal ambiental que regula el comportamiento celular durante el desarrollo embrionario, los procesos de curación, la inflamación y el desarrollo de tumores . Interactúa con un receptor transmembrana específico, CD44 . [dieciséis]
Los colágenos son la proteína más abundante en la MEC. De hecho, el colágeno es la proteína más abundante en el cuerpo humano [17] [18] y representa el 90% del contenido proteico de la matriz ósea. [19] Los colágenos están presentes en la MEC como proteínas fibrilares y brindan soporte estructural a las células residentes. El colágeno se exocita en forma precursora ( procolágeno ), que luego es escindido por proteasas de procolágeno para permitir el ensamblaje extracelular. Trastornos como el síndrome de Ehlers Danlos , la osteogénesis imperfecta y la epidermólisis ampollosa están relacionados con defectos genéticos en los genes que codifican el colágeno . [11] El colágeno se puede dividir en varias familias según los tipos de estructura que forman:
Las elastinas , a diferencia del colágeno, dan elasticidad a los tejidos, permitiéndoles estirarse cuando sea necesario y luego volver a su estado original. Esto es útil en los vasos sanguíneos , los pulmones , la piel y el ligamento nucal , y estos tejidos contienen altas cantidades de elastinas. Las elastinas son sintetizadas por fibroblastos y células del músculo liso . Las elastinas son altamente insolubles y las tropoelastinas se secretan dentro de una molécula chaperona , que libera la molécula precursora al entrar en contacto con una fibra de elastina madura. Luego, las tropoelastinas se desaminan para incorporarse a la hebra de elastina. Trastornos como la cutis laxa y el síndrome de Williams se asocian con fibras de elastina deficientes o ausentes en la MEC. [11]
En 2016, Huleihel et al. informaron la presencia de ADN, ARN y nanovesículas unidas a una matriz (MBV) dentro de los bioandamios de ECM. [20] Se encontró que la forma y el tamaño de los MBV eran consistentes con los exosomas descritos anteriormente . La carga de MBV incluye diferentes moléculas de proteínas, lípidos, ADN, fragmentos y miARN. De manera similar a los bioandamios de ECM, los MBV pueden modificar el estado de activación de los macrófagos y alterar diferentes propiedades celulares como; proliferación, migración y ciclo celular. Ahora se cree que los MBV son un componente clave integral y funcional de los bioandamios de ECM.
Las fibronectinas son glicoproteínas que conectan las células con fibras de colágeno en la MEC, lo que permite que las células se muevan a través de la MEC. Las fibronectinas se unen al colágeno y a las integrinas de la superficie celular , provocando una reorganización del citoesqueleto de la célula para facilitar el movimiento celular. Las fibronectinas son secretadas por las células en forma desplegada e inactiva. La unión a las integrinas despliega las moléculas de fibronectina, lo que les permite formar dímeros para que puedan funcionar correctamente. Las fibronectinas también ayudan en el lugar de la lesión tisular uniéndose a las plaquetas durante la coagulación de la sangre y facilitando el movimiento celular hacia el área afectada durante la cicatrización de la herida. [11]
Las lamininas son proteínas que se encuentran en las láminas basales de prácticamente todos los animales. En lugar de formar fibras similares a las de colágeno, las lamininas forman redes de estructuras en forma de red que resisten las fuerzas de tracción en la lámina basal. También ayudan en la adhesión celular. Las lamininas se unen a otros componentes de la ECM, como colágenos y nidogénicos . [11]
Hay muchos tipos de células que contribuyen al desarrollo de los distintos tipos de matriz extracelular que se encuentran en una gran cantidad de tipos de tejidos. Los componentes locales de la ECM determinan las propiedades del tejido conectivo.
Los fibroblastos son el tipo de célula más común en la MEC del tejido conectivo, en el que sintetizan, mantienen y proporcionan un marco estructural; Los fibroblastos secretan los componentes precursores de la MEC, incluida la sustancia fundamental . Los condrocitos se encuentran en el cartílago y producen la matriz cartilaginosa. Los osteoblastos son responsables de la formación de hueso.
La MEC puede existir en diversos grados de rigidez y elasticidad , desde tejidos cerebrales blandos hasta tejidos óseos duros. La elasticidad del ECM puede diferir en varios órdenes de magnitud. Esta propiedad depende principalmente de las concentraciones de colágeno y elastina [4] y recientemente se ha demostrado que desempeña un papel influyente en la regulación de numerosas funciones celulares.
Las células pueden sentir las propiedades mecánicas de su entorno aplicando fuerzas y midiendo la reacción resultante. [21] Esto juega un papel importante porque ayuda a regular muchos procesos celulares importantes, incluida la contracción celular, [22] migración celular , [23] proliferación celular , [24] diferenciación [25] y muerte celular ( apoptosis ). [26] La inhibición de la miosina II no muscular bloquea la mayoría de estos efectos, [25] [23] [22] lo que indica que, de hecho, están relacionados con la detección de las propiedades mecánicas de la ECM, lo que se ha convertido en un nuevo foco de investigación durante la última década. .
Las diferentes propiedades mecánicas en la ECM ejercen efectos tanto sobre el comportamiento celular como sobre la expresión genética . [27] Aunque el mecanismo por el cual esto se hace no se ha explicado completamente, se cree que los complejos de adhesión y el citoesqueleto de actina - miosina , cuyas fuerzas contráctiles se transmiten a través de estructuras transcelulares, desempeñan papeles clave en las vías moleculares aún por descubrir. [22]
La elasticidad de la MEC puede dirigir la diferenciación celular , el proceso por el cual una célula cambia de un tipo de célula a otro. En particular, se ha demostrado que las células madre mesenquimales (MSC) ingenuas especifican el linaje y se comprometen con fenotipos con extrema sensibilidad a la elasticidad a nivel de tejido. Las MSC colocadas en matrices blandas que imitan la diferenciación del cerebro en células similares a neuronas , que muestran formas, perfiles de ARNi , marcadores citoesqueléticos y niveles de factores de transcripción similares . De manera similar, las matrices más rígidas que imitan el músculo son miógenas, y las matrices con rigidez que imitan el hueso colágeno son osteogénicas. [25]
La rigidez y la elasticidad también guían la migración celular , este proceso se llama durotaxis . El término fue acuñado por Lo CM y sus colegas cuando descubrieron la tendencia de las células individuales a migrar ascendentes en gradientes de rigidez (hacia sustratos más rígidos) [23] y ha sido ampliamente estudiado desde entonces. Se cree que los mecanismos moleculares detrás de la durotaxis existen principalmente en la adhesión focal , un gran complejo proteico que actúa como el principal sitio de contacto entre la célula y la ECM. [28] Este complejo contiene muchas proteínas que son esenciales para la durotaxis, incluidas proteínas de anclaje estructural ( integrinas ) y proteínas de señalización (quinasa de adhesión ( FAK ), talina , vinculina , paxilina , α-actinina , GTPasas , etc.) que provocan cambios en la forma de las células. y contractilidad de actomiosina. [29] Se cree que estos cambios causan reordenamientos del citoesqueleto para facilitar la migración direccional .
Debido a su diversa naturaleza y composición, la MEC puede cumplir muchas funciones, como brindar soporte, segregar tejidos entre sí y regular la comunicación intercelular. La matriz extracelular regula el comportamiento dinámico de una célula. Además, secuestra una amplia gama de factores de crecimiento celular y actúa como almacén local de ellos. [7] Los cambios en las condiciones fisiológicas pueden desencadenar actividades de proteasa que provocan la liberación local de dichas reservas. Esto permite la activación rápida y local mediada por el factor de crecimiento de funciones celulares sin síntesis de novo .
La formación de la matriz extracelular es esencial para procesos como el crecimiento, la cicatrización de heridas y la fibrosis . La comprensión de la estructura y composición de la ECM también ayuda a comprender la compleja dinámica de la invasión tumoral y la metástasis en la biología del cáncer , ya que la metástasis a menudo implica la destrucción de la matriz extracelular por enzimas como las serina proteasas , las treonina proteasas y las metaloproteinasas de la matriz . [7] [30]
La rigidez y elasticidad de la MEC tiene implicaciones importantes en la migración celular , la expresión genética [31] y la diferenciación . [25] Las células detectan activamente la rigidez de la ECM y migran preferentemente hacia superficies más rígidas en un fenómeno llamado durotaxis . [23] También detectan la elasticidad y ajustan su expresión genética en consecuencia, lo que se ha convertido cada vez más en un tema de investigación debido a su impacto en la diferenciación y la progresión del cáncer. [32]
En el cerebro, donde el hialuronano es el principal componente de la MEC, la matriz muestra propiedades tanto estructurales como de señalización. El hialuronano de alto peso molecular actúa como una barrera de difusión que puede modular la difusión en el espacio extracelular localmente. Tras la degradación de la matriz, los fragmentos de hialuronano se liberan al espacio extracelular, donde funcionan como moléculas proinflamatorias, orquestando la respuesta de células inmunes como la microglía . [33]
Muchas células se unen a componentes de la matriz extracelular. La adhesión celular puede ocurrir de dos maneras; por adherencias focales , que conectan la MEC a los filamentos de actina de la célula, y hemidesmosomas , que conectan la MEC a filamentos intermedios como la queratina . Esta adhesión de célula a ECM está regulada por moléculas de adhesión celular (CAM) específicas de la superficie celular conocidas como integrinas . Las integrinas son proteínas de la superficie celular que unen las células a las estructuras de la MEC, como la fibronectina y la laminina, y también a las proteínas integrinas de la superficie de otras células.
Las fibronectinas se unen a las macromoléculas de la MEC y facilitan su unión a las integrinas transmembrana. La unión de la fibronectina al dominio extracelular inicia vías de señalización intracelular, así como la asociación con el citoesqueleto celular a través de un conjunto de moléculas adaptadoras como la actina . [8]
Se ha descubierto que la matriz extracelular provoca el crecimiento y la curación del tejido. Aunque aún se desconoce el mecanismo de acción por el cual la matriz extracelular promueve la remodelación constructiva del tejido, los investigadores ahora creen que las nanovesículas unidas a la matriz (MBV) son un actor clave en el proceso de curación. [20] [34] En los fetos humanos, por ejemplo, la matriz extracelular trabaja con las células madre para hacer crecer y regenerar todas las partes del cuerpo humano, y los fetos pueden regenerar cualquier cosa que se dañe en el útero. Los científicos han creído durante mucho tiempo que la matriz deja de funcionar después del desarrollo completo. Se ha utilizado en el pasado para ayudar a los caballos a curar ligamentos desgarrados, pero se está investigando más a fondo como un dispositivo para la regeneración de tejidos en humanos. [35]
En términos de reparación de lesiones e ingeniería de tejidos , la matriz extracelular tiene dos propósitos principales. Primero, evita que el sistema inmunológico se active debido a la lesión y responda con inflamación y tejido cicatricial. A continuación, facilita que las células circundantes reparen el tejido en lugar de formar tejido cicatricial. [35]
Para aplicaciones médicas, la ECM requerida generalmente se extrae de vejigas de cerdo , una fuente de fácil acceso y relativamente no utilizada. Actualmente se utiliza regularmente para tratar úlceras cerrando el agujero en el tejido que recubre el estómago, pero muchas universidades y el gobierno de los EE. UU. están realizando más investigaciones para aplicaciones en soldados heridos. A principios de 2007 se estaban realizando pruebas en una base militar de Texas. Los científicos están utilizando una forma en polvo en los veteranos de la guerra de Irak cuyas manos resultaron dañadas en la guerra. [36]
No todos los dispositivos ECM provienen de la vejiga. La matriz extracelular procedente de la submucosa del intestino delgado del cerdo se está utilizando para reparar "defectos del tabique auricular" (CIA), "foramen oval permeable" (FOP) y hernia inguinal . Después de un año, el cuerpo ha reemplazado el 95% del colágeno ECM de estos parches con el tejido blando normal del corazón. [37]
Las proteínas de la matriz extracelular se usan comúnmente en sistemas de cultivo celular para mantener las células madre y precursoras en un estado indiferenciado durante el cultivo celular y funcionan para inducir la diferenciación de células epiteliales, endoteliales y de músculo liso in vitro. Las proteínas de la matriz extracelular también se pueden utilizar para respaldar el cultivo celular 3D in vitro para modelar el desarrollo de tumores. [38]
Una clase de biomateriales derivados del procesamiento de tejidos humanos o animales para retener porciones de la matriz extracelular se denomina biomaterial ECM .
Las células vegetales se teselan para formar tejidos . La pared celular es la estructura relativamente rígida que rodea la célula vegetal . La pared celular proporciona resistencia lateral para resistir la presión de turgencia osmótica , pero es lo suficientemente flexible como para permitir el crecimiento celular cuando sea necesario; también sirve como medio para la comunicación intercelular. La pared celular comprende múltiples capas laminadas de microfibrillas de celulosa incrustadas en una matriz de glicoproteínas , que incluyen hemicelulosa , pectina y extensina . Los componentes de la matriz glicoproteica ayudan a que las paredes celulares de las células vegetales adyacentes se unan entre sí. La permeabilidad selectiva de la pared celular está gobernada principalmente por las pectinas de la matriz glicoproteica. Los plasmodesmos ( singular : plasmodesma) son poros que atraviesan las paredes celulares de las células vegetales adyacentes. Estos canales están estrechamente regulados y permiten selectivamente que moléculas de tamaños específicos pasen entre las células. [15]
La funcionalidad de la matriz extracelular de los animales (Metazoa) se desarrolló en el ancestro común de Pluriformea y Filozoa , después de que las Ichthyosporea divergieran. [39]
La importancia de la matriz extracelular se reconoce desde hace mucho tiempo (Lewis, 1922), pero el uso del término es más reciente (Gospodarowicz et al., 1979). [40] [41] [42] [43]
La matriz de colágeno, casi transparente, está formada por intestino de cerdo purificado médicamente, que es descompuesto por las células carroñeras (macrófagos) del sistema inmunológico.
Después de aproximadamente 1 año, el colágeno ha sido reemplazado casi por completo (90-95%) por tejido corporal normal: sólo queda la pequeña estructura metálica.
Actualmente se está desarrollando un implante totalmente absorbible.