La neuroprotección se refiere a la preservación relativa de la estructura y/o función neuronal . [1] En el caso de una lesión continua (una lesión neurodegenerativa), la preservación relativa de la integridad neuronal implica una reducción en la tasa de pérdida neuronal a lo largo del tiempo, que puede expresarse como una ecuación diferencial. [1] [2]
Mecanismos de la neurodegeneración y tratamientos asociados
A pesar de las diferencias en los síntomas o lesiones asociadas con los trastornos del SNC, muchos de los mecanismos detrás de la neurodegeneración son los mismos. Los mecanismos comunes de lesión neuronal incluyen disminución del suministro de oxígeno y glucosa al cerebro, falla energética, aumento de los niveles de estrés oxidativo , disfunción mitocondrial, excitotoxicidad , cambios inflamatorios, acumulación de hierro y agregación de proteínas. [4] [3] [5] [6] De estos mecanismos, los tratamientos neuroprotectores a menudo se dirigen al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, ambos altamente asociados con los trastornos del SNC. El estrés oxidativo y la excitotoxicidad no solo pueden desencadenar la muerte celular de las neuronas, sino que cuando se combinan tienen efectos sinérgicos que causan incluso más degradación que por sí solos. [7] Por lo tanto, limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo es un aspecto muy importante de la neuroprotección. Los tratamientos neuroprotectores comunes son los antagonistas del glutamato y los antioxidantes , que tienen como objetivo limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo respectivamente.
Excitotoxicidad
La excitotoxicidad del glutamato es uno de los mecanismos más importantes conocidos para desencadenar la muerte celular en los trastornos del SNC . La sobreexcitación de los receptores de glutamato , específicamente los receptores NMDA , permite un aumento en la entrada de iones de calcio (Ca 2+ ) debido a la falta de especificidad en el canal iónico abierto tras la unión del glutamato. [7] [8] A medida que el Ca 2+ se acumula en la neurona, se exceden los niveles de amortiguación del secuestro de Ca 2+ mitocondrial, lo que tiene importantes consecuencias para la neurona. [7] Debido a que el Ca 2+ es un mensajero secundario y regula una gran cantidad de procesos posteriores, la acumulación de Ca 2+ causa una regulación inadecuada de estos procesos, lo que finalmente conduce a la muerte celular. [9] [10] [11] También se cree que el Ca 2+ desencadena la neuroinflamación, un componente clave en todos los trastornos del SNC. [7]
Antagonistas del glutamato
Los antagonistas del glutamato son el principal tratamiento utilizado para prevenir o ayudar a controlar la excitotoxicidad en los trastornos del sistema nervioso central. El objetivo de estos antagonistas es inhibir la unión del glutamato a los receptores NMDA de modo que se pueda evitar la acumulación de Ca 2+ y, por lo tanto, la excitotoxicidad. El uso de antagonistas del glutamato presenta un gran obstáculo, ya que el tratamiento debe superar la selectividad, de modo que la unión solo se inhiba cuando hay excitotoxicidad. Se han explorado varios antagonistas del glutamato como opciones en los trastornos del sistema nervioso central, pero se ha descubierto que muchos carecen de eficacia o tienen efectos secundarios intolerables. Los antagonistas del glutamato son un tema de investigación candente. A continuación, se presentan algunos de los tratamientos que tienen resultados prometedores para el futuro:
Estrógeno: el 17β-estradiol ayuda a regular la excitotoxicidad al inhibir los receptores NMDA, así como otros receptores de glutamato. [12]
Ginsenoside Rd: Los resultados del estudio muestran que el ginsenósido rd atenúa la excitotoxicidad del glutamato. Es importante destacar que los ensayos clínicos del fármaco en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico muestran que es eficaz y no invasivo. [8]
Progesterona : Es bien sabido que la administración de progesterona ayuda a prevenir lesiones secundarias en pacientes con traumatismo craneoencefálico y accidente cerebrovascular. [11]
Simvastatina : Se ha demostrado que la administración en modelos de enfermedad de Parkinson tiene efectos neuroprotectores pronunciados, incluidos efectos antiinflamatorios debido a la modulación del receptor NMDA. [13]
Memantina : como antagonista de NMDA de baja afinidad que no es competitivo, la memantina inhibe la excitotoxicidad inducida por NMDA mientras que aún preserva un grado de señalización de NMDA. [14]
El riluzol es un fármaco antiglutamatérgico utilizado para retardar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.
Estrés oxidativo
Los niveles elevados de estrés oxidativo pueden ser causados en parte por la neuroinflamación, que es una parte muy reconocida de la isquemia cerebral, así como de muchas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica . [6] [7] Los niveles elevados de estrés oxidativo son ampliamente objeto de los tratamientos neuroprotectores debido a su papel en la causa de la apoptosis neuronal. El estrés oxidativo puede causar directamente la muerte de las neuronas o puede desencadenar una cascada de eventos que conducen al mal plegamiento de proteínas, mal funcionamiento del proteasoma, disfunción mitocondrial o activación de las células gliales. [3] [5] [6] [15] Si se desencadena uno de estos eventos, se produce una mayor neurodegradación, ya que cada uno de estos eventos causa la apoptosis de las neuronas. [5] [6] [15] Al disminuir el estrés oxidativo a través de tratamientos neuroprotectores, se puede inhibir una mayor neurodegradación.
Antioxidantes
Los antioxidantes son el principal tratamiento utilizado para controlar los niveles de estrés oxidativo. Los antioxidantes actúan eliminando las especies reactivas de oxígeno , que son la principal causa de la neurodegradación. La eficacia de los antioxidantes para prevenir una mayor neurodegradación no solo depende de la enfermedad, sino que también puede depender del género, la etnia y la edad. A continuación, se enumeran los antioxidantes comunes que han demostrado ser eficaces para reducir el estrés oxidativo en al menos una enfermedad neurodegenerativa:
Acetilcisteína : actúa sobre una amplia variedad de factores relacionados con la fisiopatología de múltiples trastornos neuropsiquiátricos, entre ellos la transmisión glutamatérgica, el antioxidante glutatión, las neurotrofinas, la apoptosis, la función mitocondrial y las vías inflamatorias. [16] [17]
Crocina : derivada del azafrán , se ha demostrado que la crocina es un potente antioxidante neuronal . [18] [19] [20]
Estrógeno: se ha demostrado que el 17α-estradiol y el 17β-estradiol son antioxidantes eficaces. El potencial de estos fármacos es enorme. El 17α-estradiol es el estereoisómero no estrogénico del 17β-estradiol. La eficacia del 17α-estradiol es importante porque demuestra que el mecanismo depende de la presencia del grupo hidroxilo específico, pero es independiente de la activación de los receptores de estrógeno. Esto significa que se pueden desarrollar más antioxidantes con cadenas laterales voluminosas para que no se unan al receptor pero aún posean las propiedades antioxidantes. [21]
Aceite de pescado : contiene ácidos grasos poliinsaturados n-3 que se sabe que contrarrestan el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Tiene un gran potencial como neuroprotector y se están realizando muchos estudios para analizar sus efectos en las enfermedades neurodegenerativas [22]
Minociclina : La minociclina es un compuesto tetraciclínico semisintético que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Se sabe que es un potente antioxidante y tiene amplias propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que la minociclina tiene actividad neuroprotectora en el sistema nervioso central en el caso de la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ELA. [23] [24]
PQQ : La pirroloquinolina quinona (PQQ) como antioxidante tiene múltiples modos de neuroprotección.
Resveratrol : El resveratrol previene el estrés oxidativo al atenuar la citotoxicidad inducida por el peróxido de hidrógeno y la acumulación intracelular de ROS. Se ha demostrado que ejerce efectos protectores en múltiples trastornos neurológicos, entre ellos la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la ELA, así como en la isquemia cerebral. [25] [26]
Vinpocetina : La vinpocetina ejerce efectos neuroprotectores en la isquemia del cerebro a través de acciones sobre los canales de cationes, receptores de glutamato y otras vías. [27] La caída de la dopamina producida por la vinpocetina puede contribuir a su acción protectora del daño oxidativo, particularmente en estructuras ricas en dopamina. [28] La vinpocetina como un agente antiinflamatorio único puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias. [29] Aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación. [30]
THC : el delta 9-tetrahidrocannabinol ejerce efectos neuroprotectores y antioxidantes al inhibir la neurotoxicidad del NMDA en cultivos neuronales expuestos a niveles tóxicos del neurotransmisor glutamato. [31]
Vitamina E : La vitamina E ha tenido respuestas variables como antioxidante dependiendo de la enfermedad neurodegenerativa que se esté tratando. Es más eficaz en la enfermedad de Alzheimer y se ha demostrado que tiene efectos neuroprotectores cuestionables en el tratamiento de la ELA. Un metaanálisis que incluyó a 135.967 participantes mostró que existe una relación significativa entre la dosis de vitamina E y la mortalidad por todas las causas, y que las dosis iguales o superiores a 400 UI por día muestran un aumento de la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, hay una disminución de la mortalidad por todas las causas con dosis más bajas, siendo la óptima 150 UI por día. [32] La vitamina E es ineficaz para la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. [5] [6]
El Panax Ginseng es una planta de ginseng que tiene una buena capacidad antioxidante y también aumenta las enzimas antioxidantes y reduce la generación de ROS y MDA en varios tejidos como el corazón, los pulmones, los riñones y el hígado en modelos animales. [33] [34]
Selegilina : Se ha demostrado que retarda la progresión temprana de la enfermedad de Parkinson y retrasa la aparición de discapacidad en un promedio de nueve meses. [5]
Nicotina : Se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad de Parkinson en estudios realizados con monos y humanos. [35] [36] [37]
Cafeína : Es protectora contra la enfermedad de Parkinson. [36] [38] La cafeína induce la síntesis neuronal de glutatión al promover la captación de cisteína, lo que conduce a la neuroprotección. [39]
Neuroprotectores (cerebroprotectores) para el accidente cerebrovascular isquémico agudo
Se ha demostrado que el ejercicio ayuda a la neuroprotección. [40] [41] [42]
Otros tratamientos neuroprotectores
Existen más opciones de tratamiento neuroprotector que se dirigen a diferentes mecanismos de neurodegradación. Se están realizando investigaciones continuas en un esfuerzo por encontrar algún método eficaz para prevenir la aparición o progresión de enfermedades neurodegenerativas o lesiones secundarias. Entre ellas se incluyen:
Inhibidores de caspasa : se utilizan y estudian principalmente por sus efectos antiapoptóticos . [ 43]
Factores tróficos : se está explorando el uso de factores tróficos para la neuroprotección en trastornos del sistema nervioso central, específicamente en la ELA. Los factores tróficos potencialmente neuroprotectores incluyen CNTF , IGF-1 , VEGF y BDNF [44]
Hipotermia terapéutica : se está explorando como una opción de tratamiento de neuroprotección para pacientes con lesión cerebral traumática y se sospecha que ayuda a reducir la presión intracraneal. [45]
El litio ejerce efectos neuroprotectores y estimula la neurogénesis a través de múltiples vías de señalización; inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), regula positivamente las neurotrofinas y los factores de crecimiento (p. ej., el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)), modula las moléculas inflamatorias, regula positivamente los factores neuroprotectores (p. ej., el linfoma de células B-2 (Bcl-2), la proteína de choque térmico 70 (HSP-70)) y, concomitantemente, regula negativamente los factores proapoptóticos. Se ha demostrado que el litio reduce la muerte neuronal, la activación de la microglia, la inducción de la ciclooxigenasa-2, los niveles de amiloide-β (Aβ) y tau hiperfosforilada, preserva la integridad de la barrera hematoencefálica, mitiga los déficits neurológicos y los trastornos psiquiátricos y mejora el aprendizaje y la memoria. [46]
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Lectura adicional
Artículos
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Venkatesan R, Ji E, Kim SY (2015). "Fitoquímicos que regulan las enfermedades neurodegenerativas al actuar sobre las neurotrofinas: una revisión exhaustiva". BioMed Research International . 2015 : 814068. doi : 10.1155/2015/814068 . PMC 4446472 . PMID 26075266.
Libros
Jain KK (2011). Manual de neuroprotección . Totowa, NJ: Humana Press. ISBN 978-1-61779-048-5.
Borsello T (2007). Métodos y protocolos de neuroprotección (Métodos en biología molecular) . Totowa, NJ: Humana Press. pp. 239. ISBN 978-1-58829-666-5.
Alzheimer C (2002). Biología molecular y celular de la neuroprotección en el sistema nervioso central . Nueva York: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN 978-0-306-47414-9.
