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Palmitoiletanolamida

La palmitoiletanolamida ( PEA ) es una amida de ácido graso endógena y un modulador lipídico. [2]

Se propone que un objetivo principal de la PEA es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α). [3] [4] La PEA también tiene afinidad por los receptores acoplados a G similares a cannabinoides GPR55 y GPR119 . [5] La PEA no puede considerarse estrictamente un endocannabinoide clásico porque carece de afinidad por los receptores cannabinoides CB1 y CB2 . [6]

Estudios tempranos y recientes

En 1975, médicos checos describieron los resultados de un ensayo clínico [ aclaración necesaria ] que examinaba el dolor articular, donde se probó la acción analgésica de la aspirina frente a la PEA; se informó que ambos fármacos mejoraban los movimientos articulares y reducían el dolor. [7] En 1970, el fabricante de medicamentos Spofa en Checoslovaquia introdujo Impulsin, una dosis de PEA en comprimidos, para el tratamiento y la profilaxis de la gripe y otras infecciones respiratorias. [ cita requerida ] En España, la empresa Almirall introdujo Palmidrol en forma de comprimidos y suspensión en 1976, para las mismas indicaciones. [ cita requerida ]

A mediados de los años 1990, se describió la relación entre la anandamida y la PEA; [8] [ fuente no primaria necesaria ] Levi-Montalcini y colaboradores demostraron la expresión de receptores de mastocitos sensibles a las dos moléculas . [ ¿según quién? ] [ fuente no primaria necesaria ] Durante este período, surgió una mayor comprensión de las funciones de los derivados endógenos de ácidos grasos, y se exploraron compuestos como oleamida , palmitoiletanolamida, 2-lineoilglicerol y 2-palmitoilglicerol por su capacidad para modular la sensibilidad al dolor y la inflamación a través de lo que en ese momento se pensaba que era la vía de señalización endocannabinoide. [9] [10]

Los informes primarios también han proporcionado evidencia de que la PEA regula negativamente los mastocitos hiperactivos de una manera dependiente de la dosis, [11] y que alivia el dolor provocado en modelos de ratón. [ verificación necesaria ] La PEA y compuestos relacionados como la anandamida también parecen tener efectos sinérgicos en modelos de dolor y analgesia. [12]

Modelos animales

En una variedad de modelos animales, la PEA parece tener cierta promesa; [ editorializing ] [ cita requerida ] los investigadores han podido demostrar una eficacia clínica relevante en una variedad de trastornos, desde la esclerosis múltiple hasta el dolor neuropático. [13] [14]

En la prueba de natación forzada en ratones , la palmitoiletanolamida fue comparable a la fluoxetina para la depresión . [15] Un estudio italiano publicado en 2011 encontró que la PEA redujo la presión intraocular elevada del glaucoma . [16] En un modelo de traumatismo espinal, la PEA redujo el déficit neurológico resultante a través de la reducción de la infiltración y activación de los mastocitos. La PEA en este modelo también redujo la activación de la microglia y los astrocitos . [17] Su actividad como inhibidor de la inflamación contrarresta la astrogliosis reactiva inducida por el péptido beta-amiloide , en un modelo relevante para la neurodegeneración, probablemente a través del mecanismo de acción PPAR-α . [18] [ verificación necesaria ] En modelos de accidente cerebrovascular y otros traumatismos del SNC , la PEA ejerció propiedades neuroprotectoras. [19] [20] [21] [22]

Modelos animales de dolor crónico e inflamación.

El dolor crónico y el dolor neuropático son indicaciones para las cuales existe una gran necesidad no satisfecha en la clínica. La PEA se ha probado en una variedad de modelos animales para el dolor crónico y neuropático, porque se ha demostrado que los cannabinoides, como el THC , son efectivos en estados de dolor neuropático. [23] Los efectos analgésicos y antihiperalgésicos de la PEA en dos modelos de dolor agudo y persistente parecieron explicarse al menos en parte a través de la síntesis de neuroesteroides de novo . [24] [25] En el modelo de dolor granulomatoso crónico e inflamación, la PEA podría prevenir la formación y el brote de nervios, la alodinia mecánica y la PEA inhibió la activación de los ganglios de la raíz dorsal , que es un sello distintivo para terminar en dolor neuropático. [26] El mecanismo de acción de la PEA como molécula analgésica y antiinflamatoria probablemente se basa en diferentes aspectos. [ editorializing ] [ cita requerida ] La PEA inhibe la liberación de mediadores de mastocitos tanto preformados como recién sintetizados, como la histamina y el TNF-alfa . [27] La ​​PEA, así como su análogo adelmidrol (derivado diamida del ácido azelaico), pueden ambos regular a la baja los mastocitos. [28] La PEA reduce la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y previene la degradación de IkB-alfa y la translocación nuclear de p65 NF-kappaB , esta última relacionada con la PEA como agonista endógeno de PPAR-alfa. En 2012 quedó claro que la PEA también puede reducir la lesión por reperfusión y el impacto negativo del shock en varios parámetros de resultados, como la disfunción renal, la lesión isquémica y la inflamación, muy probablemente a través de la vía PPAR-alfa. [ editorializing ] [ cita requerida ] Estudios han demostrado que la PEA activa los receptores PPAR-alfa y TRPV1 que controlan la inflamación y la sensación de dolor. [29] Entre los marcadores de reperfusión e inflamación medidos, la PEA podría reducir el aumento de creatinina, γGT, AST, la translocación nuclear de NF-κBp65; la actividad renal de MPO y los niveles de MDA, la expresión de nitrotirosina, PAR y moléculas de adhesión, la infiltración y activación de mastocitos y la apoptosis. [30]

Las respuestas biológicas a la dosificación de PEA en modelos animales y en humanos están siendo investigadas en relación con su participación en un mecanismo de reparación relevante para las condiciones del paciente de inflamación crónica y dolor crónico. [31] [ verificación necesaria ] En un modelo de dolor visceral (inflamación de la vejiga urinaria ) la PEA fue capaz de atenuar la hiperreflexia víscero-visceral inducida por la inflamación de la vejiga urinaria, una de las razones por las que la PEA se explora actualmente en el síndrome de vejiga dolorosa. [32] En un modelo diferente para el dolor de vejiga, la inflamación de la vejiga urinaria inducida por trementina en la rata, la PEA también atenuó una hiperalgesia referida de una manera dependiente de la dosis. [33] El dolor pélvico crónico en pacientes parece responder favorablemente a un tratamiento con PEA. [34] [35]

Actividad en células no neuronales

La PEA, como N -aciletanolamina , tiene propiedades fisicoquímicas comparables a la anandamida , [ aclaración necesaria ] y, aunque no es estrictamente un endocannabinoide, a menudo se estudia junto con la anandamida debido a sus vías sintéticas y metabólicas superpuestas. [ fuente no primaria necesaria ] Las N -aciletanolaminas como la PEA a menudo actúan como moléculas de señalización, activando receptores y regulando una variedad de funciones fisiológicas. [ fuente no primaria necesaria ] Se sabe que la PEA activa receptores intracelulares, nucleares y asociados a la membrana, [ fuente no primaria necesaria ] y regula muchas funciones fisiológicas relacionadas con la cascada inflamatoria y los estados de dolor crónico. [ fuente no primaria necesaria ] Los lípidos endocannabinoides como la PEA están ampliamente distribuidos en la naturaleza, en una variedad de tejidos vegetales, invertebrados y mamíferos. [ fuente no primaria necesaria ]

El mecanismo de acción de la PEA se describe a veces como Antagonismo Autacoid Local Injury Antagonism (acrónimo ALIA), [8] y la PEA bajo esta nomenclatura es una ALIAmida. Levi-Montalcini y colaboradores presentaron evidencia en 1993 de que las amidas lipídicas del tipo N-aciletanolamina, como la PEA, son prototipos potenciales de moléculas naturales capaces de modular la activación de los mastocitos, y su grupo utilizó el acrónimo ALIA en ese informe. [ fuente no primaria necesaria ] [36] Un autocoide es una molécula reguladora, producida localmente. Una ALIAmida es un autocoide sintetizado a demanda en respuesta a una lesión, y actúa localmente para contrarrestar dicha patología. Poco después del artículo innovador de Levi-Montalcini, el mastocito parecía ser un objetivo importante para la actividad antiinflamatoria de la PEA. Desde 1993, se han publicado al menos 25 artículos sobre los diversos efectos de la PEA sobre los mastocitos. Estas células se encuentran a menudo cerca de las terminaciones nerviosas sensoriales, y su desgranulación puede mejorar la señal nociceptiva, razón por la cual se considera que los mastocitos periféricos son proinflamatorios y pronociceptivos. [37] La ​​actividad de la PEA se considera actualmente como una nueva vía de acceso al tratamiento del dolor neuropático y trastornos relacionados basados ​​en la sobreactivación de la glía y las células relacionadas con la glía, como en la diabetes y el glaucoma. [38] La microglía desempeña un papel clave en el fenómeno de la aceleración y la sensibilización central. [39] [40]

Relevancia clínica

Los efectos de la dosificación oral de PEA se han explorado en humanos e incluyen ensayos clínicos para una variedad de estados de dolor, para síndromes inflamatorios y dolorosos. [35] [41] [42] [43] [44] Las dosis diarias varían de 300 a 1200 mg por día. [45] En un metanálisis sistemático de 2017 que involucra 10 estudios que incluyen datos de 786 pacientes que recibieron PEA para indicaciones relacionadas con el dolor y 512 controles, se encontró que la PEA estaba asociada con una reducción del dolor significativamente mayor que la observada en los controles ( P < 0,001). [46] También se han observado influencias positivas en aplicaciones dérmicas, específicamente eczema atópico, que puede estar relacionado con la activación de PPAR alfa. [41] [47] [ verificación necesaria ]

En un análisis de 2015 de un estudio doble ciego controlado con placebo de la PEA en el dolor ciático, el número necesario para tratar fue de 1,5. Su influencia positiva en el dolor crónico y en estados inflamatorios como el eccema atópico parece [ editorializing ] originarse principalmente de la activación del PPAR alfa. [41] [47] [ verificación necesaria ] Desde 2012 se han publicado varios ensayos nuevos, entre ellos estudios sobre glaucoma. [48] [49] La PEA también parece [ editorializing ] ser uno de los factores responsables de la disminución de la sensibilidad al dolor durante y después del deporte, comparable a los opiáceos endógenos (endorfinas). [50] [ verificación necesaria ]

Desde una perspectiva clínica, las indicaciones más importantes y prometedoras para la PEA están vinculadas a estados de dolor neuropático y crónico, como el dolor neuropático diabético, el dolor ciático, el CRPS, el dolor pélvico y los estados de dolor neuropático por atrapamiento. [31] [35 ] [ 42] [43] [51] [52] En un ensayo ciego informado en un procedimiento de conferencia, los pacientes afectados por dolor por sinovitis u osteoartritis de ATM (N = 25, en total [ aclaración necesaria ] ) fueron asignados aleatoriamente a grupos de PEA o ibuprofeno durante dos semanas; la disminución del dolor informada después de dos semanas fue significativamente mayor para el grupo tratado con PEA, al igual que para la función masticatoria mejorada. [53] [54] [ se necesita una mejor fuente ] En 2012, se informó que 20 pacientes con neuropatía inducida por talidomida y bortezomib tuvieron funciones nerviosas mejoradas y menos dolor después de un tratamiento de dos meses con PEA. [55] Los autores señalaron que, aunque un efecto placebo podría desempeñar un papel en el alivio del dolor informado, los cambios en las mediciones neurofisiológicas indicaron claramente que la PEA ejerció una acción positiva sobre los grupos de fibras mielinizadas. Dieciséis hombres y catorce mujeres con dos tipos principales de dolor neuropático refractario al tratamiento analgésico: neuropatía diabética periférica (4 hombres, 7 mujeres) o neuralgia postherpética (12 hombres, 7 mujeres) [56] , cuyos síntomas abarcaban ocho categorías de dolor ("quemante", "osteoarticular", "perforante", etc. [57] ) que estaban bajo tratamiento previo con pregabalina fueron transferidos a PEA, después de lo cual se reintrodujo gradualmente el tratamiento con pregabalina; todos respondieron bien después de 45 días y presentaron disminuciones significativas en las puntuaciones de dolor (sin interacciones fármaco-fármaco). [ verificación necesaria ] [58]

En 2013, se publicó una metarrevisión sobre la eficacia clínica y la seguridad de la PEA en el tratamiento del resfriado común y la gripe , basada en informes de seis ensayos controlados aleatorios , doble ciego y con placebo , [ verificación necesaria ] que abordaron los efectos antiinflamatorios y retinoprotectores propuestos de la PEA. [59]

En 2019, se observaron aumentos significativos en las amidas de ácidos grasos , incluidas la PEA, la araquidonoiletanolamida y la oleoiletanolamida , en una mujer escocesa con una variante previamente no documentada de insensibilidad congénita al dolor . Se descubrió que esto era el resultado de una combinación de un polimorfismo de un solo nucleótido hipomórfico de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), junto con una mutación del pseudogén , FAAH-OUT . Anteriormente se consideraba que el pseudogén era ADN no codificante , pero se descubrió que FAAH-OUT era capaz de modular la expresión de FAAH, lo que lo convierte en un posible objetivo futuro para el desarrollo de nuevos fármacos analgésicos/ansiolíticos. [60] [61]

En 2020, se sugirió que la PEA podría ser un fármaco beneficioso para el tratamiento de la inflamación pulmonar causada por la infección por SARS-CoV-2. [62] Una empresa farmacéutica llamada FSD Pharma ha incluido la PEA en un ensayo clínico de fase 1 con el nombre de FSD-201 y cuenta con la aprobación de la FDA para avanzar a la fase 2a para esta indicación. [63]

Metabolismo

La PEA es metabolizada por las enzimas celulares amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y amida hidrolasa de ácidos N-aciletanolamina (NAAA), la última de las cuales tiene más especificidad hacia la PEA que otras amidas de ácidos grasos. [64]

Seguridad

En general, se considera que la PEA es segura y no produce reacciones adversas a medicamentos (RAM) ni interacciones farmacológicas. Un estudio de 2016 que evaluó las afirmaciones de seguridad en dieciséis ensayos clínicos, seis informes de casos/estudios piloto y un metanálisis de la PEA como analgésico concluyó que, para períodos de tratamiento de hasta 49 días, los datos clínicos no demostraban que se produjeran RAM graves con una incidencia de 1/200 o mayor. [65] Un metanálisis agrupado de 2016 que incluía doce estudios determinó que no se registraron ni informaron RAM graves. [66] No se han informado datos sobre interacciones con la PEA. Según su mecanismo, se puede considerar que la PEA puede interactuar con otros agonistas del PPAR-α utilizados para tratar los triglicéridos altos; esto sigue sin confirmarse.

Véase también

Referencias

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