stringtranslate.com

Interleucina 4

La interleucina 4 ( IL4 , IL-4 ) es una citocina que induce la diferenciación de células T auxiliares ingenuas ( células Th0 ) a células Th2 . Tras la activación por IL-4, las células Th2 producen posteriormente IL-4 adicional en un ciclo de retroalimentación positiva . La IL-4 es producida principalmente por mastocitos, células Th2 , eosinófilos y basófilos. [4] Está estrechamente relacionada y tiene funciones similares a la IL-13 .

Función

La interleucina 4 tiene muchas funciones biológicas, incluida la estimulación de la proliferación de células B y T activadas y la diferenciación de células B en células plasmáticas . Es un regulador clave en la inmunidad humoral y adaptativa . IL-4 induce el cambio de clase de células B a IgE y regula positivamente la producción de MHC clase II . IL-4 disminuye la producción de células Th 1 , macrófagos, IFNγ y células dendríticas IL-12 .

La sobreproducción de IL-4 está asociada con alergias . [5]

Inflamación y reparación de heridas.

Los macrófagos tisulares desempeñan un papel importante en la inflamación crónica y la reparación de heridas . La presencia de IL-4 en los tejidos extravasculares promueve la activación alternativa de los macrófagos en células M2 e inhibe la activación clásica de los macrófagos en células M1. Un aumento en los macrófagos de reparación (M2) está acoplado con la secreción de IL-10 y TGF-β que resultan en una disminución de la inflamación patológica. La liberación de arginasa , prolina , poliaminasas y TGF-β por la célula M2 activada está vinculada con la reparación de heridas y la fibrosis . [6]

Receptor

El receptor de la interleucina-4 se conoce como IL-4Rα . Este receptor existe en tres complejos diferentes en todo el cuerpo. Los receptores de tipo 1 están compuestos por la subunidad IL-4Rα con una cadena γ común y se unen específicamente a la IL-4. Los receptores de tipo 2 consisten en una subunidad IL-4Rα unida a una subunidad diferente conocida como IL-13Rα1 . Estos receptores de tipo 2 tienen la capacidad de unirse tanto a la IL-4 como a la IL-13, dos citocinas con funciones biológicas estrechamente relacionadas. [7] [8]

Estructura

La IL-4 tiene un pliegue globular compacto (similar a otras citocinas ), estabilizado por 3 enlaces disulfuro . [9] La mitad de la estructura está dominada por un haz de 4 hélices alfa con un giro hacia la izquierda. [10] Las hélices son antiparalelas , con 2 conexiones superpuestas, que caen en una lámina beta antiparalela de 2 hebras . [10]

Evolución

La IL-4 está estrechamente relacionada con la IL-13 , y ambas estimulan la inmunidad tipo 2. [11] También se han encontrado genes de esta familia en peces, tanto en peces óseos [12] [13] como cartilaginosos; [14] debido a que en ese nivel evolutivo no se pueden distinguir como IL-4 o IL-13, se les ha denominado IL-4/13. [13]

Descubrimiento

Esta citocina fue codescubierta por Maureen Howard y William E. Paul [15] así como por Ellen Vitetta y su grupo de investigación en 1982.

La secuencia de nucleótidos de la IL-4 humana se aisló cuatro años después, lo que confirmó su similitud con una proteína de ratón llamada factor estimulante de células B-1 (BCSF-1). [16]

Estudios en animales

Se ha descubierto que la IL-4 media una comunicación cruzada entre las células madre neuronales y las neuronas que experimentan neurodegeneración e inicia una cascada de regeneración a través de la fosforilación de su efector intracelular STAT6 en un modelo experimental de enfermedad de Alzheimer en el cerebro de un pez cebra adulto. [17]

Importancia clínica

También se ha demostrado que la IL-4 impulsa la mitogénesis , la desdiferenciación y la metástasis en el rabdomiosarcoma . [18] La IL-4, junto con otras citocinas Th2, está involucrada en la inflamación de las vías respiratorias observada en los pulmones de pacientes con asma alérgica . [19]

Enfermedades asociadas con IL-4

La IL-4 juega un papel importante en el desarrollo de ciertos trastornos inmunes, particularmente alergias y algunas enfermedades autoinmunes.

Enfermedades alérgicas

Las enfermedades alérgicas son un conjunto de trastornos que se manifiestan por una respuesta desproporcionada del sistema inmunitario al alérgeno y a las respuestas de las células Th 2. Estas patologías incluyen, por ejemplo, la dermatitis atópica, el asma o la anafilaxia sistémica. La interleucina 4 media importantes funciones proinflamatorias en el asma, incluida la inducción de la reorganización isotípica de la IgE, la expresión de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), la promoción de la transmigración eosinofílica a través del endotelio, la secreción de moco y la liberación de citocinas por parte de las células Th 2 (células T helper ) . El asma es un trastorno genético complejo que se ha asociado con el polimorfismo del promotor del gen IL-4 y las proteínas implicadas en la señalización de IL-4. [20]

Tumores

La IL-4 tiene un efecto significativo en la progresión tumoral. Se ha encontrado un aumento de la producción de IL-4 en células de mama, próstata, pulmón, riñón y otros tipos de cáncer. Se ha encontrado una sobreexpresión de IL-4R en muchos tipos de cáncer. Las células renales y el glioblastoma modifican10 000 –13 000 receptores por célula dependiendo del tipo de tumor. [21]

La IL-4 puede motivar de forma primitiva las células tumorales y aumentar su resistencia a la apoptosis incrementando el crecimiento del tumor. [22]

Sistema nervioso

Los tumores del tejido cerebral como el astrocitoma , el glioblastoma , el meningioma y el meduloblastoma sobreexpresan receptores para varios factores de crecimiento, incluidos el receptor del factor de crecimiento epidérmico , FGFR-1 ( receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos ), TfR ( receptor de transferrina ) e IL-13R. La mayoría de los meningiomas humanos expresan masivamente receptores de IL-4, lo que indica su papel en la progresión del cáncer. Expresan IL-4Rα e IL13Rα-1-1, pero no la cadena γc de superficie, lo que sugiere que la mayoría de los meningiomas humanos expresan IL-4 tipo II. [23]

VIH

La IL-4 también puede desempeñar un papel en la infección y el desarrollo de la enfermedad por VIH . Las células T auxiliares son un elemento clave de la infección por VIH-1. Varios signos de desregulación inmunitaria, como la inicialización de células B policlonales, la respuesta inducida por antígeno mediada por células previa y la hipergammaglobulinemia, se producen en la mayoría de los pacientes infectados por VIH-1 y están asociados con citocinas sintetizadas por células Th 2. Se ha demostrado un aumento de la producción de IL-4 por células Th 2 en personas infectadas por VIH. [24]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000869 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ Gadani SP, Cronk JC, Norris GT, Kipnis J (noviembre de 2012). "IL-4 en el cerebro: una citocina para recordar". Journal of Immunology . 189 (9): 4213–4219. doi :10.4049/jimmunol.1202246. PMC 3481177 . PMID  23087426. 
  5. ^ Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (diciembre de 1997). "La asociación de la atopia con una mutación de ganancia de función en la subunidad alfa del receptor de interleucina-4". The New England Journal of Medicine . 337 (24): 1720–1725. doi : 10.1056/NEJM199712113372403 . PMID  9392697.
    • Resumen para legos en: "Los científicos identifican un fuerte vínculo genético con las alergias". EurekAlert.org (nota de prensa). 10 de diciembre de 1997.
  6. ^ Jon Aster; Vinay Kumar; Abul K. Abbas; Nelson Fausto (2009). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (8.ª ed.). Filadelfia: Saunders. pág. 54. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  7. ^ Maes T, Joos GF, Brusselle GG (septiembre de 2012). "Dirigir la interleucina-4 en el asma: ¿perdido en la traducción?". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 47 (3): 261–270. doi :10.1165/rcmb.2012-0080TR. PMID  22538865.
  8. ^ Chatila TA (octubre de 2004). "Vías de señalización del receptor de interleucina-4 en la patogénesis del asma". Tendencias en medicina molecular . 10 (10): 493–499. doi :10.1016/j.molmed.2004.08.004. PMID  15464449.
  9. ^ Carr C, Aykent S, Kimack NM, Levine AD (febrero de 1991). "Asignaciones de disulfuro en interleucina 4 recombinante de ratón y humana". Bioquímica . 30 (6): 1515–1523. doi :10.1021/bi00220a011. PMID  1993171.
  10. ^ ab Walter MR, Cook WJ, Zhao BG, Cameron RP, Ealick SE, Walter RL, et al. (octubre de 1992). "Estructura cristalina de la interleucina-4 humana recombinante". The Journal of Biological Chemistry . 267 (28): 20371–20376. doi :10.2210/pdb2int/pdb. PMID  1400355. S2CID  2310949.
  11. ^ Zhu J (septiembre de 2015). "Diferenciación de células T helper 2 (Th2), desarrollo de células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y regulación de la producción de interleucina-4 (IL-4) e IL-13". Citocina . 75 (1): 14–24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. PMC 4532589 . PMID  26044597. 
  12. ^ Li JH, Shao JZ, Xiang LX, Wen Y (marzo de 2007). "Clonación, caracterización y análisis de expresión del ADNc de la interleucina-4 del pez globo: la primera evidencia de la presencia de una citocina de tipo Th2 en peces". Inmunología molecular . 44 (8): 2078–2086. doi :10.1016/j.molimm.2006.09.010. PMID  17084456.
  13. ^ ab Ohtani M, Hayashi N, Hashimoto K, Nakanishi T, Dijkstra JM (julio de 2008). "Aclaración exhaustiva de dos loci de interleucina 4/13 paralógicos en peces teleósteos". Inmunogenética . 60 (7): 383–397. doi :10.1007/s00251-008-0299-x. PMID  18560827. S2CID  24675205.
  14. ^ Dijkstra JM (julio de 2014). "Genes candidatos a TH2 y Treg en el tiburón elefante". Nature . 511 (7508): E7–E9. doi :10.1038/nature13446. PMID  25008534. S2CID  4447611.
  15. ^ Howard M, Paul WE (1982). "Interleucinas para linfocitos B". Lymphokine Research . 1 (1): 1–4. PMID  6985399.
  16. ^ Yokota T, Otsuka T, Mosmann T, Banchereau J, DeFrance T, Blanchard D, et al. (agosto de 1986). "Aislamiento y caracterización de un clon de ADNc de interleucina humana, homólogo al factor estimulador de células B 1 de ratón, que expresa actividades estimulantes de células B y células T". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (16): 5894–5898. Bibcode :1986PNAS...83.5894Y. doi : 10.1073/pnas.83.16.5894 . PMC 386403 . PMID  3016727. 
  17. ^ Bhattarai P, Thomas AK, Cosacak MI, Papadimitriou C, Mashkaryan V, Froc C, et al. (octubre de 2016). "La señalización IL4/STAT6 activa la proliferación de células madre neuronales y la neurogénesis tras la agregación de amiloide-β42 en el cerebro de pez cebra adulto". Cell Reports . 17 (4): 941–948. doi : 10.1016/j.celrep.2016.09.075 . PMID  27760324.
  18. ^ Hosoyama T, Aslam MI, Abraham J, Prajapati SI, Nishijo K, Michalek JE, et al. (mayo de 2011). "IL-4R impulsa la desdiferenciación, la mitogénesis y la metástasis en el rabdomiosarcoma". Investigación clínica del cáncer . 17 (9): 2757–2766. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-3445. PMC 3087179. PMID  21536546 . 
  19. ^ Gour N, Wills-Karp M (septiembre de 2015). "Señalización de IL-4 e IL-13 en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias". Citocina . 75 (1): 68–78. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.014. PMC 4532591 . PMID  26070934. 
  20. ^ Steinke JW, Borish L (19 de febrero de 2001). "Citocinas Th2 y asma. Interleucina-4: su papel en la patogénesis del asma y su utilización como diana para el tratamiento del asma con antagonistas del receptor de interleucina-4". Investigación respiratoria . 2 (2): 66–70. doi : 10.1186/rr40 . PMC 59570 . PMID  11686867. 
  21. ^ Ul-Haq Z, Naz S, Mesaik MA (diciembre de 2016). "Señalización del receptor de interleucina-4 y su mecanismo de unión: una perspectiva terapéutica a partir de la caja de herramientas de los inhibidores". Cytokine & Growth Factor Reviews . 32 : 3–15. doi :10.1016/j.cytogfr.2016.04.002. PMID  27165851.
  22. ^ Li Z, Jiang J, Wang Z, Zhang J, Xiao M, Wang C, et al. (noviembre de 2008). "La interleucina-4 endógena promueve el desarrollo de tumores al aumentar la resistencia de las células tumorales a la apoptosis". Cancer Research . 68 (21): 8687–8694. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0449 . PMID  18974110.
  23. ^ Puri S, Joshi BH, Sarkar C, Mahapatra AK, Hussain E, Sinha S (mayo de 2005). "Expresión y estructura de los receptores de interleucina 4 en tumores meníngeos primarios". Cáncer . 103 (10): 2132–2142. doi : 10.1002/cncr.21008 . PMID  15830341. S2CID  42324572.
  24. ^ Meyaard L, Hovenkamp E, Keet IP, Hooibrink B, de Jong IH, Otto SA, Miedema F (septiembre de 1996). "Análisis de células individuales de la producción de IL-4 e IFN-gamma por células T de individuos infectados por VIH: disminución de IFN-gamma en presencia de producción de IL-4 preservada". Journal of Immunology . 157 (6): 2712–2718. doi :10.4049/jimmunol.157.6.2712. PMID  8805678. S2CID  39431866.

Lectura adicional

Enlaces externos