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Receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas

El receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma ( PPAR-γ o PPARG ), también conocido como receptor de resistencia a la insulina inversa de glitazona , o NR1C3 (subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo C, miembro 3) es un receptor nuclear de tipo II que funciona como un factor de transcripción que en los humanos está codificado por el gen PPARG . [5] [6] [7]

Distribución de tejidos

El PPARG está presente principalmente en el tejido adiposo , el colon y los macrófagos. Se han detectado dos isoformas de PPARG en humanos y ratones: PPAR-γ1 (presente en casi todos los tejidos excepto en el músculo) y PPAR-γ2 (presente principalmente en el tejido adiposo y el intestino). [8] [9]

Expresión genética

Este gen codifica un miembro de la subfamilia de receptores nucleares del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR forman heterodímeros con los receptores X de retinoides (RXR) y estos heterodímeros regulan la transcripción de varios genes. Se conocen tres subtipos de PPAR: PPAR-alfa , PPAR-delta y PPAR-gamma. La proteína codificada por este gen es PPAR-gamma y es un regulador de la diferenciación de los adipocitos . Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas . [10]

La actividad de PPARG puede regularse mediante fosforilación a través de la vía MEK/ERK. Esta modificación disminuye la actividad transcripcional de PPARG y conduce a modificaciones genéticas diabéticas y da como resultado insensibilidad a la insulina. Por ejemplo, la fosforilación de la serina 112 inhibirá la función de PPARG y aumentará el potencial adipogénico de los fibroblastos. [11]

Función

El PPARG regula el almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa. Los genes activados por el PPARG estimulan la captación de lípidos y la adipogénesis por parte de las células grasas. Los ratones deficientes en PPARG carecen de tejido adiposo, lo que convierte al PPARG en un regulador maestro de la diferenciación de los adipocitos . [12]

PPARG aumenta la sensibilidad a la insulina al mejorar el almacenamiento de ácidos grasos en las células grasas (reduciendo la lipotoxicidad ), al mejorar la liberación de adiponectina de las células grasas, al inducir FGF21 , [12] y al mejorar la producción de ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato a través de la regulación positiva de la enzima CD38 . [13]

PPARG promueve la activación antiinflamatoria de los macrófagos M2 en ratones. [14]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα/β . [15]

Muchos agentes naturales se unen directamente con PPAR gamma y lo activan. Estos agentes incluyen varios ácidos grasos poliinsaturados como el ácido araquidónico y los metabolitos del ácido araquidónico como ciertos miembros de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , por ejemplo, 5-oxo-15( S )-HETE y 5-oxo-ETE o la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico que incluye 15( S )-HETE, 15( R )-HETE y 15( S )-HpETE, [16] [17] [18] el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC), [19] su metabolito THC-COOH y su análogo sintético ácido ajulémico (AJA). [20] La activación de PPAR gamma por estos y otros ligandos puede ser responsable de inhibir el crecimiento de líneas celulares cultivadas de cáncer de mama, estómago, pulmón, próstata y otros tipos de cáncer. [21] [22]

Durante la embriogénesis, el PPARG se expresa principalmente en la grasa parda interescapular. [23] La disminución del PPARG dará como resultado letalidad embrionaria en E10.5, debido a las anomalías vasculares en la placenta, sin permeación de los vasos sanguíneos fetales y dilatación y ruptura de los senos sanguíneos maternos. [24] La expresión de PPARG se puede detectar en la placenta tan temprano como E8.5 y durante el resto de la gestación, principalmente ubicada en la célula trofoblástica primaria en la placenta humana. [23] El PPARG es necesario para la diferenciación epitelial del tejido trofoblástico, que es fundamental para la vascularización adecuada de la placenta. Los agonistas de PPARG inhiben la invasión del citotrofoblasto extravelloso. El PPARG también es necesario para la acumulación de gotitas de lípidos por la placenta. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas interactúa con:

Investigación

Los agonistas de PPAR-gamma se han utilizado en el tratamiento de la hiperlipidemia y la hiperglucemia . [35] [36]

Muchos fármacos sensibilizadores a la insulina (en concreto, las tiazolidinedionas ) que se utilizan en el tratamiento de la diabetes activan el PPARG como medio para reducir la glucosa sérica sin aumentar la secreción de insulina pancreática. La activación del PPARG es más eficaz para la resistencia a la insulina del músculo esquelético que para la resistencia a la insulina del hígado. [37]

Véase también

Referencias

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