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Receptor X del hígado

El receptor X del hígado ( LXR ) es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción y está estrechamente relacionado con receptores nucleares como los PPAR , FXR y RXR . Los receptores X del hígado (LXR) son importantes reguladores de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa . Los LXR se clasificaron anteriormente como receptores nucleares huérfanos , sin embargo, tras el descubrimiento de oxisteroles endógenos como ligandos, posteriormente se los desorfanizó.

Se han identificado dos isoformas de LXR, a las que se denomina LXRα y LXRβ . Los receptores X del hígado se clasifican en la subfamilia 1 ( similares a los receptores de la hormona tiroidea ) de la superfamilia de receptores nucleares y reciben los símbolos de nomenclatura de receptores nucleares NR1H3 (LXRα) y NR1H2 (LXRβ), respectivamente.

LXRα y LXRβ se descubrieron por separado entre 1994 y 1995. La isoforma LXRα fue identificada independientemente por dos grupos e inicialmente se denominó RLD-1 [1] y LXR, [2] mientras que cuatro grupos identificaron la isoforma LXRβ y la llamaron UR, [3] NER, [4] OR-1, [5] y RIP-15. [6] El gen LXRα humano se encuentra en el cromosoma 11p 11.2, mientras que el gen LXRβ se encuentra en el cromosoma 19q 13.3.

Expresión

Si bien la expresión de LXRα y LXRβ en varios tejidos se superpone, el patrón de distribución tisular de estas dos isoformas difiere considerablemente. La expresión de LXRα está restringida al hígado , riñón , intestino , tejido graso , macrófagos , pulmón y bazo y es más alta en el hígado , de ahí el nombre de receptor X hepático α (LXRα). LXRβ se expresa en casi todos los tejidos y órganos, de ahí el nombre temprano UR (receptor ubicuo). [7] El diferente patrón de expresión sugiere que LXRα y LXRβ tienen diferentes roles en la regulación de la función fisiológica.

Estructura

La estructura cristalina del receptor X β del hígado humano (LXRβ) forma un heterodímero con su pareja, el receptor X α de retinoides (RXRα), en su elemento cognado, una repetición directa AGGTCA espaciada por 4 nucleótidos que muestra una disposición extendida en forma de X con dominios de unión al ADN y al ligando cruzados. Por el contrario, la disposición de dominios paralelos de otros NR se une a una repetición directa AGGTCA espaciada por 1 nucleótido. El núcleo LXRβ se une al ADN a través de contactos canónicos y contactos de ADN auxiliares que mejoran la afinidad por el elemento de respuesta. [8]

Sitio activo LXRα-RXRβ con unión a T-0901317 (PDB 1UHL).

La estructura cristalina del receptor X α del hígado humano (LXRα) también forma un heterodímero con su pareja, el receptor X β de retinoides (RXRβ). El heterodímero LXRα-RXRβ (PDB 1UHL) se une al agonista sintético de oxisterol LXR T-0901317. El bolsillo de unión del ligando consiste predominantemente en residuos hidrófobos. Los residuos más críticos para el bolsillo de unión incluyen E267, R305, H421 y W443. El bolsillo de unión acomoda oxiesteroles de volúmenes moleculares de hasta 400 Å 3 y T-0901317 se posiciona fácilmente con un volumen molecular de 304 Å 3 . H421 forma un enlace de hidrógeno con el grupo de cabeza hidroxilo de T-0901317 que reduce el pKa de la cadena lateral de imidazol H421. Como resultado, la cadena lateral de imidazol interactúa electrostáticamente con los electrones π de la cadena lateral de indol de W443 para estabilizar la conformación activa de las hélices. [9]

El grupo fenilo de T-0901317 se extiende hacia el lado de la lámina β del bolsillo de unión y lo ocupa parcialmente. La sección desocupada contiene los residuos polares e hidrófilos E267 y R305. H421 y W443 anclan el grupo hidroxilo 22, 24 o 27 de un oxisterol al bolsillo de unión a través de enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas. La flexibilidad conformacional de R305 le permite unirse al grupo hidroxilo 3 y estabilizar un oxisterol. [9]

Activación/ligandos

LXRα y LXRβ forman heterodímeros con el receptor X de retinoide ( RXR ), que es activado por el ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico. [10] El heterodímero LXR/RXR se puede activar con un agonista de LXR (oxiesteroles) o un agonista de RXR (ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico). Los oxiesteroles, los derivados oxigenados del colesterol , como el 22(R)-hidroxicolesterol , el 24(S)-hidroxicolesterol, el 27-hidroxicolesterol y el ácido colestenoico, son los ligandos naturales para LXR. [11] [12] [13] [14] Después de la activación, LXR se une al elemento de respuesta LXR (LXRE), generalmente una variante de la secuencia idealizada AGGTCAN4AGGTCA, en los promotores de los genes diana de los LXR. Se han desarrollado algunos agonistas sintéticos de LXR, incluidos los agonistas no esteroides de LXR T0901317 [15] y GW3965.

Las cetonas aromáticas hexacíclicas, (-)antrabenzoxocinona y (-)biscloroantrabenzoxocinona ((-)-BABX) derivadas de una especie de Streptomyces tienen afinidad micromolar por LXR-α. [16]

LXR-623 (VÍA 252623) CAS: [875787-07-8].

Genes objetivo

Los heterodímeros del receptor nuclear LXR-RXR funcionan como reguladores transcripcionales de genes involucrados en el metabolismo lipídico, la homeostasis lipídica y la inflamación. [9] Los genes diana de los LXR están involucrados en la regulación del metabolismo lipídico y del colesterol , [17] incluyendo:

Papel en el metabolismo

La importancia de los LXR en el metabolismo fisiológico de los lípidos y el colesterol sugiere que pueden influir en el desarrollo de trastornos metabólicos como la hiperlipidemia y la aterosclerosis . Estudios recientes han demostrado que esta idea está relacionada con la actividad de los LXR con la patogenia de la aterosclerosis. Los ratones knockout de LXRα son saludables cuando se alimentan con una dieta baja en colesterol . Sin embargo, los ratones knockout de LXRα desarrollan hígados grasos agrandados , degeneración de las células hepáticas , niveles altos de colesterol en el hígado y deterioro de la función hepática cuando se alimentan con una dieta alta en colesterol . [18] Los ratones knockout de LXRβ no se ven afectados por una dieta alta en colesterol , lo que sugiere que los LXRα y los LXRβ tienen funciones separadas. Los LXR regulan la síntesis de ácidos grasos modulando la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c). [19] [20] Los LXR también regulan la homeostasis de lípidos en el cerebro . Los ratones con doble inactivación de LXRα y LXRβ desarrollan cambios neurodegenerativos en el tejido cerebral . [21] Los ratones con inactivación de LXRβ dan lugar a una degeneración de las neuronas motoras de inicio en la edad adulta en ratones machos. [22]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα/β. [23]

Posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas del LXR

Los agonistas de LXR son eficaces para el tratamiento de modelos murinos de aterosclerosis , diabetes , antiinflamatoria , enfermedad de Alzheimer y cáncer.

Cardiovascular

El tratamiento con agonistas de LXR (hipocolamida, T0901317, GW3965 o N,N-dimetil-3beta-hidroxi-colenamida (DMHCA)) reduce el nivel de colesterol en suero y hígado e inhibe el desarrollo de aterosclerosis en modelos de enfermedad murina. [24] [25] [26] [27] El agonista sintético de LXR GW3965 mejora la tolerancia a la glucosa en un modelo murino de obesidad inducida por la dieta y resistencia a la insulina al regular los genes involucrados en el metabolismo de la glucosa en el hígado y el tejido adiposo . [28] GW3965 inhibe la expresión de mediadores inflamatorios en macrófagos cultivados y la inflamación en ratones. [29]

La señalización aberrante de LXR en los macrófagos debido al colesterol oxidado 7-cetocolesterol promueve la inflamación que conduce a la aterosclerosis . [30] Por esta razón, el 7-cetocolesterol es un objetivo terapéutico para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis. [30]

Cuando la lipogénesis aumenta por la activación farmacológica del receptor X del hígado, la producción hepática de VLDL aumenta 2,5 veces y el hígado produce partículas VLDL grandes y ricas en TG. La glucosa induce la expresión de genes diana de LXR implicados en la homeostasis del colesterol, como ABCA1, que es defectuoso en la enfermedad de Tangier . Una característica común de muchas vías metabólicas es su control por los heterodímeros del receptor X de retinoides (RXR). LXR heterodimeriza con RXR. El RXR promiscuo también heterodimeriza con miembros de PPAR. PPAR-α desempeña un papel fundamental en el catabolismo de los ácidos grasos en el hígado al regular positivamente la expresión de numerosos genes implicados en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Por tanto, RXR es un socio común de dos receptores nucleares que actúan en direcciones opuestas con respecto al metabolismo de los ácidos grasos. Por tanto, tanto LXR como PPAR-α compiten por el grupo limitado de RXR y este equilibrio dinámico determina la dirección del metabolismo de los lípidos. [31]

El desarrollo de nuevos agonistas LXR potentes y efectivos sin los efectos secundarios indeseables puede ser beneficioso para el uso clínico. [32] En este sentido, se informó que DMHCA redujo la aterosclerosis en ratones deficientes en apolipoproteína E sin inducir hipertrigliceridemia ni esteatosis hepática. [27]

Enfermedad de Alzheimer

El tratamiento con T0901317 disminuye la producción de beta amiloide en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . [33] Sin embargo, se ha informado que tanto T0901317 como GW3965 aumentan los triglicéridos plasmáticos y hepáticos en algunos modelos de ratones, lo que indica que T0901317 y GW3965 pueden no ser un buen candidato para un agente terapéutico.

Cáncer

También se ha demostrado que los agonistas de LXR (T0901317, 22(R)-hidroxicolesterol y 24(S)-hidroxicolesterol) suprimen la proliferación de células de cáncer de próstata y de cáncer de mama [34], así como retrasan la progresión del cáncer de próstata desde un estado dependiente de andrógenos a un estado independiente de andrógenos . [35]

Referencias

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