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CD36

CD36 ( grupo de diferenciación 36), también conocida como glucoproteína plaquetaria 4 , translocasa de ácidos grasos ( FAT ), miembro 3 del receptor depurador de clase B ( SCARB3 ) y glucoproteínas 88 ( GP88 ), IIIb ( GPIIIB ) o IV ( GPIV ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CD36 . El antígeno CD36 es una proteína de membrana integral que se encuentra en la superficie de muchos tipos de células en animales vertebrados. Importa ácidos grasos al interior de las células y es miembro de la familia de proteínas de superficie celular del receptor depurador de clase B. CD36 se une a muchos ligandos , incluidos colágeno , [5] trombospondina , [6] eritrocitos parasitados con Plasmodium falciparum , [7] lipoproteína de baja densidad oxidada , [8] [9] lipoproteínas nativas , [10] fosfolípidos oxidados , [11] y ácidos grasos de cadena larga . [12]

Los trabajos en roedores modificados genéticamente sugieren un papel para el CD36 en el metabolismo de los ácidos grasos , [13] [14] [15] enfermedades cardíacas , [16] el gusto, [17] [18] [19] y el procesamiento de la grasa de la dieta en el intestino . [20] Puede estar involucrado en la intolerancia a la glucosa, la aterosclerosis , la hipertensión arterial , la diabetes , la miocardiopatía , la enfermedad de Alzheimer y varios tipos de cáncer , principalmente de origen epitelial ( mama , próstata , ovario y colon ) y también en el carcinoma hepático y los gliomas . [21] [22] [23]

Estructura

Primario

En humanos, ratas y ratones, el CD36 consta de 472 aminoácidos con un peso molecular previsto de aproximadamente 53.000 Da . Sin embargo, el CD36 está ampliamente glicosilado y tiene un peso molecular aparente de 88.000 Da, según se determinó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida SDS . [24]

Terciario

Utilizando el análisis de Kyte-Doolittle , [25] la secuencia de aminoácidos de CD36 predice una región hidrofóbica cerca de cada extremo de la proteína lo suficientemente grande como para abarcar las membranas celulares . Con base en esta noción y la observación de que CD36 se encuentra en la superficie de las células, se piensa que CD36 tiene una estructura "similar a una horquilla" con hélices α en los extremos C y N que se proyectan a través de la membrana y un bucle extracelular más grande (Fig. 1). Esta topología está respaldada por experimentos de transfección en células cultivadas utilizando mutantes de deleción de CD36. [26] [27]

Basándose en la estructura cristalina del homólogo SCARB2 , se ha producido un modelo del dominio extracelular de CD36. [28] Al igual que SCARB2, se propone que CD36 contenga un núcleo de barril β antiparalelo con muchas hélices α cortas que lo adornan. Se predice que la estructura contiene un túnel de transporte hidrofóbico. Los enlaces disulfuro entre 4 de los 6 residuos de cisteína en el bucle extracelular son necesarios para el procesamiento intracelular eficiente y el transporte de CD36 a la membrana plasmática . [29] No está claro qué papel juegan estos enlaces en la función de la proteína CD36 madura en la superficie celular.

Modificación postraduccional

Además de la glicosilación, se han descrito modificaciones postraduccionales adicionales para CD36. CD36 está modificado con 4 cadenas de palmitoilo , 2 en cada uno de los dos dominios intracelulares. [27] Actualmente se desconoce la función de estas modificaciones lipídicas, pero es probable que promuevan la asociación de CD36 con la membrana y posiblemente con las balsas lipídicas que parecen ser importantes para algunas funciones de CD36. [30] [31] CD36 también podría estar fosforilado en Y62, T92, T323, [32] ubiquitinado en K56, K469, K472 y acetilado en K52, K56, K166, K231, K394, K398, K403. [33] [34] [35]

Interacciones proteína-proteína

En ausencia de ligando, el CD36 unido a la membrana existe principalmente en un estado monomérico. Sin embargo, la exposición al ligando de trombospondina hace que el CD36 se dimerice. Se ha propuesto que esta dimerización desempeña un papel importante en la transducción de señales del CD36 . [36]

Genética

En los humanos, el gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 en la banda 11.2 (7q11.2 [37] ) y está codificado por 15 exones que se extienden sobre más de 32 kilobases . Tanto la región 5' como la 3' no traducida contienen intrones : el 5' con dos y el 3' uno. Los exones 1, 2 y los primeros 89 nucleótidos del exón 3, así como el exón 15, no son codificantes. El exón 3 contiene codifica los dominios citoplasmático y transmembrana N-terminal. Las regiones citoplasmática y transmembrana C-terminal están codificadas por el exón 14. El dominio extracelular está codificado por los 11 exones centrales. El empalme alternativo de las regiones no traducidas da lugar a al menos dos especies de ARNm .

El sitio de inicio de la transcripción del gen CD36 se ha mapeado a 289 nucleótidos aguas arriba del codón de inicio de la traducción y una caja TATA y varias regiones reguladoras cis putativas se encuentran más 5'. Se ha identificado un sitio de unión para los factores PEBP2/CBF entre -158 y -90 y la interrupción de este sitio reduce la expresión. El gen es el control transcripcional del heterodímero del receptor nuclear PPAR/RXR ( receptor activado por el proliferador de peroxisomas – receptor X de retinoide ) y la expresión génica se puede regular al alza utilizando ligandos sintéticos y naturales para PPAR y RXR, incluyendo la clase de fármacos antidiabéticos tiazolidinediona y el metabolito de la vitamina A ácido 9-cis- retinoico respectivamente.

Distribución de tejidos

El CD36 se encuentra en plaquetas , eritrocitos , monocitos , adipocitos diferenciados , músculo esquelético, células epiteliales mamarias, células del bazo y algunas células endoteliales microdérmicas de la piel .

Función

La proteína en sí pertenece a la familia de receptores depuradores de clase B , que incluye receptores para la captación selectiva de ésteres de colesterol, el receptor depurador de clase B tipo I (SR-BI) y la proteína de membrana integral lisosomal II (LIMP-II).

El CD36 interactúa con varios ligandos, incluidos los tipos de colágeno I y IV, la trombospondina , los eritrocitos parasitados por Plasmodium falciparum , la proteína aglutinante de plaquetas p37, la lipoproteína de baja densidad oxidada y los ácidos grasos de cadena larga . [38]

En los macrófagos, el CD36 forma parte de un receptor no opsónico (el complejo receptor carroñero CD36/ alfa-v beta-3 ) y está involucrado en la fagocitosis . [39]

El CD36 también se ha implicado en la hemostasia , la trombosis , la malaria , la inflamación , el metabolismo lipídico y la aterogénesis . [40]

Al unirse a un ligando, la proteína y el ligando se internalizan. Esta internalización es independiente de la macropinocitosis y se produce por un mecanismo dependiente de la actina que requiere la activación de las quinasas de la familia Src, JNK y GTPasas de la familia Rho. [41] A diferencia de la macropinocitosis, este proceso no se ve afectado por inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa o del intercambio Na + /H + .

También se ha demostrado que los ligandos CD36 promueven la inflamación estéril a través del ensamblaje de un heterodímero de receptores tipo Toll 4 y 6. [42]

Recientemente, se ha vinculado el CD36 al flujo de calcio operado por el depósito, la activación de la fosfolipasa A 2 y la producción de prostaglandina E 2 [43].

La función del CD36 en la captación y señalización de ácidos grasos de cadena larga puede ser inhibida irreversiblemente por el oleato de sulfo-N-succinimidilo (SSO), que se une a la lisina 164 dentro de un bolsillo hidrofóbico compartido por varios ligandos del CD36, por ejemplo, el ácido graso y el oxLDL. [34] Investigaciones recientes concluyeron que el CD36 está involucrado en la transducción del sabor de la grasa ( oleogustus ).

Importancia clínica

Malaria

Las infecciones por el parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum se caracterizan por el secuestro de eritrocitos infectados con formas maduras del parásito y se ha demostrado que el CD36 es un importante receptor de secuestro en las células endoteliales microvasculares . Los eritrocitos parasitados se adhieren al endotelio en la etapa de trofozoíto /esquizonte simultáneamente con la aparición del producto del gen var (proteína de membrana eritrocítica 1) en la superficie del eritrocito. La aparición de la proteína de membrana eritrocítica 1 de Plasmodium falciparum (PfEMP1) en la superficie del eritrocito es un fenómeno dependiente de la temperatura que se debe al aumento del tráfico de proteínas a la superficie del eritrocito a la temperatura elevada. PfEMP1 puede unirse a otros receptores endoteliales ( trombospondina (TSP) y molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM-1 )) además de CD36, y otros genes además de PfEMP1 también se unen a CD36: proteína ligada a la citoadherencia (clag) y secuestrin. Se sabe que el sitio de unión de PfEMP1 en CD36 está ubicado en el exón 5.

Se ha demostrado que el CD36 presente en la superficie de las plaquetas interviene en la adherencia, pero también se produce una adherencia directa de los eritrocitos infectados al endotelio. Se ha demostrado que la autoagregación de los eritrocitos infectados por las plaquetas se correlaciona con la malaria grave y la malaria cerebral en particular, y los anticuerpos antiplaquetarios pueden ofrecer cierta protección.

Varias líneas de evidencia sugieren que las mutaciones en el gen CD36 protegen contra la malaria: las mutaciones en los promotores y en los intrones y en el exón 5 reducen el riesgo de malaria grave. Los estudios de diversidad genética sugieren que ha habido una selección positiva en este gen, presumiblemente debido a la presión selectiva de la malaria. También se conocen informes discrepantes que sugieren que el CD36 no es el único determinante de la malaria grave. Además, se ha encontrado un papel del CD36 en la eliminación de gametocitos (estadios I y II).

Se ha demostrado que el CD36 tiene un papel en la respuesta inmune innata a la malaria en modelos de ratón. [44] En comparación con los ratones de tipo salvaje CD36 (-/-) la respuesta de inducción de citocinas y la eliminación de parásitos se vieron afectadas. Se observaron picos de parasitemias más tempranos, mayores densidades de parásitos y mayor mortalidad. Se cree que el CD36 está involucrado en la activación de MAPK inducida por glicofosfatidilinositol (PfGPI) de Plasmodium falciparum y la secreción de citocinas proinflamatorias. Cuando los macrófagos fueron expuestos a PfGPI, las proteínas ERK1/2, JNK, p38 y c-Jun se fosforilaron. Todas estas proteínas están involucradas como mensajeros secundarios en la respuesta inmune. Estas respuestas se atenuaron en los ratones CD36 (-/-). También en los macrófagos CD36 (-/-) secretaron significativamente menos TNF-alfa en la exposición a PfGPI. Se está trabajando para determinar exactamente cómo estas respuestas proporcionan protección contra la malaria.

Deficiencia de CD36 y trombocitopenia aloinmune

El CD36 también se conoce como glucoproteína IV (gpIV) o glucoproteína IIIb (gpIIIb) en las plaquetas y da lugar al antígeno Naka. El fenotipo nulo Naka se encuentra en el 0,3 % de los caucásicos y parece ser asintomático. El fenotipo nulo es más común en poblaciones africanas (2,5 %), japonesas y otras poblaciones asiáticas (5-11 %).

Las mutaciones en el gen CD36 humano se identificaron por primera vez en un paciente que, a pesar de múltiples transfusiones de plaquetas , continuó presentando niveles bajos de plaquetas. [45] [46] Esta condición se conoce como refractariedad a la transfusión de plaquetas. Estudios posteriores han demostrado que el CD36 se encuentra en la superficie de las plaquetas. Este antígeno es reconocido por los anticuerpos monoclonales (MAb) OKM5 y OKM8. Está unido por la proteína secuestrin de Plasmodium falciparum . [47]

Dependiendo de la naturaleza de la mutación en el codón 90, el CD36 puede estar ausente tanto en plaquetas como en monocitos (tipo 1) o solo en plaquetas (tipo 2). El tipo 2 se ha dividido en dos subtipos: a y b. La deficiencia restringida a las plaquetas solo se conoce como tipo 2a; si el CD36 también está ausente de los eritroblastos, el fenotipo se clasifica como tipo 2b. [48] La base molecular es conocida para algunos casos: T1264G tanto en kenianos como en gambianos ; C478T (50%), deleción 539 de AC e inserción 1159 de una A, deleción 1438-1449 y una deleción combinada 839-841 GAG e inserción de AAAAC en japoneses.

En un estudio de 827 voluntarios japoneses aparentemente sanos, se encontraron deficiencias de tipo I y II en 8 (1,0%) y 48 (5,8%) respectivamente. [49] En 1127 donantes de sangre franceses sanos (casi todos ellos europeos blancos) no se encontró deficiencia de CD36. [50] En un segundo grupo, sólo 1 de 301 sujetos de prueba blancos resultó tener deficiencia de CD36. Se encontró que 16 de los 206 africanos negros subsaharianos y 1 de 148 caribeños negros eran CD36-ve. Tres de las 13 personas CD36-ve examinadas tenían anticuerpos anti CD36. En un grupo de 250 donantes de sangre estadounidenses negros, 6 (2,4%) resultaron ser negativos al antígeno Naka. [51]

La deficiencia de CD36 puede ser una causa de púrpura postransfusional . [52]

Presión arterial

Se ha implicado que unos niveles de expresión de CD36 por debajo de lo normal en los riñones sean un factor de riesgo genético para la hipertensión (presión arterial alta). [53]

Captación de ácidos grasos

Se ha observado una asociación con la captación de ácidos grasos por el miocardio en humanos. [54] Los datos sugieren un vínculo entre la miocardiopatía hipertrófica y el CD36, pero esto debe confirmarse.

Tuberculosis

La detección mediante ARNi en un modelo de Drosophila ha revelado que un miembro de la familia CD36 es necesario para la fagocitosis de Mycobacterium tuberculosis en los fagosomas de los macrófagos. [55]

Toxoplasmosis

Las cepas virulentas de Toxoplasma gondii se unen al CD36, pero los parásitos virulentos no lo hacen. En los ratones, el CD36 es necesario para la tolerancia a las enfermedades, pero no para el desarrollo de inmunidad o resistencia. [56]

Obesidad

La asociación de CD36 con la capacidad de saborear grasas lo ha convertido en un objetivo para varios estudios relacionados con la obesidad y la alteración del gusto por los lípidos . Se encontró que la expresión del ARNm de CD36 estaba reducida en las células de las papilas gustativas (TBC) de ratas de arena obesas ( P. obesus ) en comparación con los controles delgados, lo que implica una asociación entre CD36 y obesidad. [57] Aunque los niveles reales de proteína CD36 no fueron diferentes entre las células de rata obesa y de control, Abdoul-Azize et al. plantean la hipótesis de que la distribución física de CD36 podría diferir en las células de rata obesa. [57] Los cambios en la mediación del calcio también se han asociado con CD36 y la obesidad. Las células de las papilas gustativas (más específicamente, las células de las papilas circunvaladas ) que contienen CD36 que se aislaron de ratones obesos exhibieron un aumento significativamente menor en calcio después de la estimulación con ácidos grasos en comparación con los ratones de control: [58] La regulación del calcio asociada a CD36 se ve afectada cuando se hace que los ratones sean obesos (pero no en ratones de peso normal), y esto podría ser un mecanismo que contribuya a los cambios de comportamiento en los ratones obesos, como la disminución de la sensibilidad del gusto a los lípidos y la disminución de la atracción por las grasas. [58]

También se han realizado algunas investigaciones sobre el CD36 humano. Un estudio examinó la detección oral de grasa en sujetos obesos con bases genéticas para una expresión alta, media y baja del receptor CD36. Aquellos sujetos con una expresión alta de CD36 fueron ocho veces más sensibles a ciertas grasas ( ácido oleico y trioleína ) que los sujetos con baja expresión de CD36. [18] Aquellos sujetos con una cantidad intermedia de expresión de CD36 fueron sensibles a la grasa a un nivel entre los grupos alto y bajo. [18] Este estudio demuestra que existe una relación significativa entre la sensibilidad oral a la grasa y la cantidad de expresión del receptor CD36, pero una mayor investigación sobre el CD36 podría ser útil para aprender más sobre la degustación de lípidos en el contexto de la obesidad, ya que el CD36 puede ser un objetivo para terapias en el futuro.

Establecimiento de la senescencia celular

La reducción de la carga de células senescentes, o la reducción de su secretoma inflamatorio a través de la neutralización de CD36, acelera la regeneración en ratones jóvenes y viejos. [59]

Cáncer

El CD36 desempeña un papel en la regulación de la angiogénesis , que puede ser una estrategia terapéutica para controlar la propagación del cáncer. [60] Algunos datos de estudios in vitro y en animales sugirieron que la captación de ácidos grasos a través del CD36 puede promover la migración y proliferación de células cancerosas en el carcinoma hepatocelular, el glioblastoma y potencialmente otros tipos de cáncer; hubo datos limitados de estudios observacionales en personas que indicaron que un nivel bajo de CD36 puede correlacionarse con un resultado ligeramente mejor en el glioblastoma. [61]

Interacciones

Se ha demostrado que CD36 interactúa con FYN . [62] [63]

Proteínas relacionadas

Otros receptores carroñeros humanos relacionados con CD36 son las proteínas SCARB1 y SCARB2 .

Véase también

Referencias

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