La neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso . Puede iniciarse en respuesta a una variedad de señales, incluyendo infección, lesión cerebral traumática , [1] metabolitos tóxicos o autoinmunidad . [2] En el sistema nervioso central (SNC), incluyendo el cerebro y la médula espinal , la microglia son las células inmunes innatas residentes que se activan en respuesta a estas señales. [2] El SNC es típicamente un sitio inmunológicamente privilegiado porque las células inmunes periféricas son generalmente bloqueadas por la barrera hematoencefálica (BHE), una estructura especializada compuesta de astrocitos y células endoteliales . [3] Sin embargo, las células inmunes periféricas circulantes pueden superar una BHE comprometida y encontrar neuronas y células gliales que expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad , perpetuando la respuesta inmune. [4] Aunque la respuesta se inicia para proteger el sistema nervioso central del agente infeccioso, el efecto puede ser tóxico y puede ocurrir una inflamación generalizada, así como una mayor migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [2]
La neuroinflamación se considera ampliamente como una inflamación crónica, en contraposición a la aguda, del sistema nervioso central . [5] La inflamación aguda suele aparecer inmediatamente después de una lesión del sistema nervioso central y se caracteriza por moléculas inflamatorias, activación de células endoteliales , deposición de plaquetas y edema tisular . [6] La inflamación crónica es la activación sostenida de las células gliales y el reclutamiento de otras células inmunitarias en el cerebro. Es la inflamación crónica la que se asocia típicamente con enfermedades neurodegenerativas . Las causas comunes de la neuroinflamación crónica incluyen:
Los virus, las bacterias y otros agentes infecciosos activan los sistemas de defensa del organismo y hacen que las células inmunitarias protejan la zona afectada de los daños. Algunos de estos patógenos extraños pueden desencadenar una fuerte respuesta inflamatoria que puede comprometer la integridad de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, cambiar el flujo de inflamación en el tejido cercano. La ubicación, junto con el tipo de infección, puede determinar qué tipo de respuesta inflamatoria se activa y si actuarán citocinas o células inmunitarias específicas. [7]
Las microglias son reconocidas como las células inmunes innatas del sistema nervioso central . [2] Las microglias examinan activamente su entorno y cambian su morfología celular significativamente en respuesta a una lesión neuronal. [8] La inflamación aguda en el cerebro se caracteriza típicamente por una activación rápida de las microglias. [5] Durante este período, no hay respuesta inmune periférica. Sin embargo, con el tiempo, la inflamación crónica causa la degradación del tejido y de la barrera hematoencefálica. Durante este tiempo, las microglias generan especies reactivas de oxígeno y liberan señales para reclutar células inmunes periféricas para una respuesta inflamatoria. [8]
Los astrocitos son células gliales, las más abundantes en el cerebro. Intervienen en el mantenimiento y el soporte de las neuronas y constituyen un componente importante de la barrera hematoencefálica. Después de una lesión cerebral, como una lesión cerebral traumática, los astrocitos pueden activarse en respuesta a las señales liberadas por las neuronas lesionadas o la microglia activada. [6] [1] Una vez activados, los astrocitos pueden liberar diversos factores de crecimiento y sufrir cambios morfológicos. Por ejemplo, después de una lesión, los astrocitos forman la cicatriz glial compuesta por una matriz de proteoglicanos que dificulta la regeneración axonal . [6] Sin embargo, estudios más recientes revelaron que la cicatriz glial no es perjudicial, sino que, de hecho, es beneficiosa para la regeneración axonal. [9]
Las citocinas son una clase de proteínas que regulan la inflamación , la señalización celular y varios procesos celulares como el crecimiento y la supervivencia. [10] Las quimiocinas son un subconjunto de citocinas que regulan la migración celular , como atraer células inmunes a un sitio de infección o lesión. [10] Varios tipos de células en el cerebro pueden producir citocinas y quimiocinas como microglia, astrocitos, células endoteliales y otras células gliales. Fisiológicamente, las quimiocinas y citocinas funcionan como neuromoduladores que regulan la inflamación y el desarrollo. En el cerebro sano, las células secretan citocinas para producir un entorno inflamatorio local para reclutar microglia y eliminar la infección o lesión. Sin embargo, en la neuroinflamación, las células pueden tener una liberación sostenida de citocinas y quimiocinas que pueden comprometer la barrera hematoencefálica. [11] Las células inmunes periféricas son llamadas al sitio de la lesión a través de estas citocinas y ahora pueden migrar a través de la barrera hematoencefálica comprometida hacia el cerebro. Las citocinas comunes producidas en respuesta a una lesión cerebral incluyen: interleucina-6 (IL-6), que se produce durante la astrogliosis , e interleucina-1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que pueden inducir citotoxicidad neuronal . Aunque las citocinas proinflamatorias pueden causar muerte celular y daño tisular secundario, son necesarias para reparar el tejido dañado. [12] Por ejemplo, el TNF-α causa neurotoxicidad en etapas tempranas de neuroinflamación, pero contribuye al crecimiento tisular en etapas posteriores de inflamación.
La barrera hematoencefálica es una estructura compuesta por células endoteliales y astrocitos que forma una barrera entre el cerebro y la sangre circulante. Fisiológicamente, esto permite que el cerebro esté protegido de moléculas y células potencialmente tóxicas en la sangre. Los astrocitos forman uniones estrechas y, por lo tanto, pueden regular estrictamente lo que puede pasar la barrera hematoencefálica y entrar en el espacio intersticial . [6] Después de una lesión y la liberación sostenida de factores inflamatorios como las quimiocinas, la barrera hematoencefálica puede verse comprometida, volviéndose permeable a los componentes sanguíneos circulantes y a las células inmunes periféricas. Las células involucradas en las respuestas inmunes innatas y adaptativas, como los macrófagos , las células T y las células B , pueden entonces entrar en el cerebro. Esto exacerba el entorno inflamatorio del cerebro y contribuye a la neuroinflamación crónica y la neurodegeneración.
La lesión cerebral traumática (LCT) es un traumatismo cerebral causado por una fuerza significativa en la cabeza. [6] Después de una LCT, existen mecanismos tanto reparativos como degenerativos que conducen a un entorno inflamatorio. A los pocos minutos de la lesión, se liberan citocinas proinflamatorias. La citocina proinflamatoria Il-1β es una de esas citocinas que exacerba el daño tisular causado por la LCT. La LCT puede causar un daño significativo a los componentes vitales del cerebro, incluida la barrera hematoencefálica. La Il-1β causa fragmentación del ADN y apoptosis , y junto con el TNF-α puede causar daño a la barrera hematoencefálica e infiltración de leucocitos . [13] Se ha encontrado una mayor densidad de células inmunes activadas en el cerebro humano después de una conmoción cerebral . [1]
Las microglias , las células inmunitarias más abundantes en el cerebro, son importantes para la defensa del cerebro contra las lesiones. La principal desventaja de estas células es que su capacidad para promover el mecanismo de recuperación con factores antiinflamatorios se ve inhibida por su capacidad secundaria para producir una gran cantidad de citocinas proinflamatorias. Esto puede provocar un daño cerebral sostenido, ya que los factores antiinflamatorios disminuyen en cantidad cuando la microglia produce más citocinas proinflamatorias en exceso. Las citocinas producidas por la microglia, los astrocitos y otras células inmunitarias activan las células gliales , lo que aumenta aún más la cantidad de factores proinflamatorios que impiden aún más la recuperación de los sistemas neurológicos. La naturaleza dual de la microglia es un ejemplo de por qué la neuroinflamación puede ser útil o perjudicial en condiciones específicas. [14]
La lesión de la médula espinal (LME) se puede dividir en tres fases separadas. La fase primaria o aguda ocurre de segundos a minutos después de la lesión, la fase secundaria ocurre de minutos a semanas después de la lesión, y la fase crónica ocurre de meses a años después de la lesión. [15] Una LME primaria es causada por compresión o transección de la médula espinal, lo que lleva a excitotoxicidad de glutamato , desequilibrios de iones de sodio y calcio y daño por radicales libres . [16] La neurodegeneración a través de la apoptosis y la desmielinización de las células neuronales causa inflamación en el sitio de la lesión. [15] Esto conduce a una LME secundaria, cuyos síntomas incluyen edema , cavitación del parénquima espinal , gliosis reactiva y pérdida potencialmente permanente de la función. [15]
Durante la respuesta inflamatoria inducida por LME, se secretan varias citocinas proinflamatorias, entre ellas la interleucina 1β (IL-1β), la óxido nítrico sintasa inducible ( iNOS ), el interferón-γ (IFN-γ), IL-6 , IL-23 y el factor de necrosis tumoral α (TNFα), que activan la microglía local y atraen varias células inmunes, como los macrófagos derivados de la médula ósea . [17] Estas microglías y macrófagos activados desempeñan un papel en la patogénesis de la LME.
Tras la infiltración del epicentro del sitio de la lesión, los macrófagos experimentarán un cambio de fenotipo de un fenotipo M2 a un fenotipo similar a M1. El fenotipo M2 está asociado con factores antiinflamatorios como IL-10 , IL-4 e IL-13 y contribuye a la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos. Sin embargo, el fenotipo similar a M1 está asociado con citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno que contribuyen a aumentar el daño y la inflamación. [18] Se ha demostrado que factores como los restos de mielina , que se forman por la lesión en el sitio del daño, inducen el cambio de fenotipo de M2 a M1. [19] Una población reducida de macrófagos M2 y una población aumentada de macrófagos M1 se asocia con inflamación crónica. [19] La inflamación a corto plazo es importante para limpiar los restos celulares del sitio de la lesión, pero es esta inflamación crónica y a largo plazo la que conducirá a una mayor muerte celular y daño que se irradia desde el sitio de la lesión. [20]
El envejecimiento se asocia a menudo con deterioro cognitivo y mayor propensión a desarrollar enfermedades neurodegenerativas , como la enfermedad de Alzheimer . [21] Los marcadores inflamatorios elevados parecieron acelerar el proceso de envejecimiento cerebral . [22] Solo en el cerebro envejecido, sin ninguna enfermedad evidente, hay niveles crónicamente aumentados de citocinas proinflamatorias y niveles reducidos de citocinas antiinflamatorias. El desequilibrio homeostático entre las citocinas antiinflamatorias y proinflamatorias en el envejecimiento es un factor que aumenta el riesgo de enfermedad neurodegenerativa. Además, hay un mayor número de microglia activada en cerebros envejecidos, que tienen una mayor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II), adaptador de unión a calcio ionizado-1 (IBA1), CD86 , antígeno de macrófago ED1, CD4 y antígeno común leucocitario . [23] Estas microglias activadas disminuyen la capacidad de las neuronas para experimentar potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo y, por lo tanto, reducen la capacidad de formar recuerdos. [24]
Como una de las principales citocinas responsables de mantener el equilibrio inflamatorio, la IL-6 también se puede utilizar como un marcador biológico para observar la correlación entre la edad y la neuroinflamación. Los mismos niveles de IL-6 observados en el cerebro después de una lesión también se han encontrado en los ancianos e indican la posibilidad de que se desarrolle un deterioro cognitivo. La regulación positiva innecesaria de IL-6 en la población de edad avanzada es el resultado de una mediación disfuncional por parte de las células gliales que puede conducir a la preparación de las células gliales y dar como resultado una respuesta neuroinflamatoria más sensible. [25]
La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha caracterizado históricamente por dos características principales: ovillos neurofibrilares y placas de beta amiloide . [26] Los ovillos neurofibrilares son agregados insolubles de proteínas tau , y las placas de beta amiloide son depósitos extracelulares de la proteína beta amiloide. El pensamiento actual en la patología de la EA va más allá de estas dos características típicas para sugerir que una parte significativa de la neurodegeneración en el Alzheimer se debe a la neuroinflamación. [26] [27] La microglía activada se ve en abundancia en cerebros de EA post mortem. El pensamiento actual es que la microglía activada por citocinas inflamatorias no puede fagocitar beta amiloide, lo que puede contribuir a la acumulación de placa en lugar de su eliminación. [28] Además, la citocina inflamatoria IL-1β está regulada positivamente en la EA y está asociada con disminuciones de sinaptofisina y la consiguiente pérdida sináptica. Otra evidencia de que la inflamación está asociada con la progresión de la enfermedad de Alzheimer es que las personas que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) regularmente se han asociado con un 67% de protección contra la aparición de Alzheimer (en relación con el grupo placebo) en una evaluación de seguimiento de cuatro años. [29] Los marcadores inflamatorios elevados mostraron una asociación con el envejecimiento cerebral acelerado, lo que podría explicar el vínculo con la neurodegeneración en las regiones cerebrales relacionadas con Alzheimer. [22]
La hipótesis principal de la progresión de la enfermedad de Parkinson incluye la neuroinflamación como un componente principal. [30] Esta hipótesis estipula que la Etapa 1 de la enfermedad de Parkinson comienza en el intestino , como lo demuestra una gran cantidad de casos que comienzan con estreñimiento [ cita requerida ] . La respuesta inflamatoria en el intestino puede desempeñar un papel [ cita requerida ] en la agregación y el plegamiento incorrecto de la alfa-sinucleína (α-Syn), una característica de la patología de la enfermedad de Parkinson . Si hay un equilibrio entre las bacterias buenas y las malas en el intestino, las bacterias pueden permanecer contenidas en el intestino. Sin embargo, la disbiosis de bacterias buenas y malas puede causar un intestino "permeable", creando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta ayuda al plegamiento incorrecto de la α-Syn y su transferencia a través de las neuronas, a medida que la proteína se abre camino hasta el SNC. [ cita requerida ] El tronco encefálico es vulnerable a la inflamación, lo que explicaría la Etapa 2, incluidos los trastornos del sueño y la depresión . En la etapa 3 de la hipótesis, la inflamación afecta a la sustancia negra , las células productoras de dopamina del cerebro, comenzando los déficits motores característicos de la enfermedad de Parkinson. La etapa 4 de la enfermedad de Parkinson incluye déficits causados por la inflamación en regiones clave del cerebro que regulan la función ejecutiva y la memoria . Como evidencia que apoya esta hipótesis, los pacientes en la etapa 3 (déficits motores) que no experimentan déficits cognitivos ya muestran que hay neuroinflamación de la corteza . Esto sugiere que la neuroinflamación puede ser un precursor de los déficits observados en la enfermedad de Parkinson. [30]
A diferencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la fisiopatología exacta de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) aún está lejos de ser completamente descubierta. Se han propuesto varias hipótesis para explicar el desarrollo y la progresión de esta enfermedad letal, [31] por la cual la neuroinflamación es una de las anteriores. Se caracteriza por la activación de la microglia y los astrocitos , la infiltración de linfocitos T y la producción de citocinas proinflamatorias . [32] Se observaron características de la neuroinflamación en el cerebro de pacientes vivos de ELA, [33] muestras post mortem del SNC, [34] y modelos de ratón de ELA. [35] Múltiples evidencias han descrito el mecanismo de cómo la activación de la microglia y los astrocitos puede promover la progresión de la enfermedad (revisado por [36] [37] ). El reemplazo de la microglia y los astrocitos mSOD1 con las formas de tipo salvaje retrasó la degeneración de la neurona motora (MN) y extendió la vida útil de los ratones con ELA. [38] [39] Se ha informado de la infiltración de células T tanto en las etapas tempranas como tardías de la ELA. [38] [40] [41] Entre todas las células T, las células T CD4 + han llamado más la atención por ser un agente neuroprotector durante la pérdida de MN. [42] Las células T reguladoras (T reg ) también son una protección contra la neuroinflamación, demostrada por la evidencia de la correlación inversa del número de células T reg y la progresión/gravedad de la enfermedad. [38] [43] Aparte de los tres fenotipos analizados, también se sugiere que los macrófagos/monocitos periféricos y el sistema del complemento contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. La activación [44] y la invasión [45] [46] de monocitos periféricos observada en la médula espinal de pacientes con ELA y ratones pueden conducir a la pérdida de MN. Se informa que la expresión de varios componentes del complemento está regulada positivamente en las muestras aisladas de pacientes con ELA [47] y modelos de roedores transgénicos. [48] Se requieren más estudios para dilucidar sus funciones en la ELA.
La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica discapacitante más común de los adultos jóvenes. [49] Se caracteriza por desmielinización y neurodegeneración , que contribuyen a los síntomas comunes de déficit cognitivo, debilidad en las extremidades y fatiga. [50] En la esclerosis múltiple, las citocinas inflamatorias alteran la barrera hematoencefálica y permiten la migración de células inmunes periféricas al sistema nervioso central . Cuando han migrado al sistema nervioso central , las células B y las células plasmáticas producen anticuerpos contra la vaina de mielina que aísla las neuronas, degradando la mielina y ralentizando la conducción en las neuronas. Además, las células T pueden entrar a través de la barrera hematoencefálica, ser activadas por células presentadoras de antígenos locales y atacar la vaina de mielina. Esto tiene el mismo efecto de degradar la mielina y ralentizar la conducción. Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, la microglía activada produce citocinas inflamatorias que contribuyen a la inflamación generalizada. Se ha demostrado que la inhibición de la microglía disminuye la gravedad de la esclerosis múltiple. [30]
Debido a que la neuroinflamación se ha asociado con una variedad de enfermedades neurodegenerativas, existe un creciente interés en determinar si la reducción de la inflamación revertirá la neurodegeneración . La inhibición de las citocinas inflamatorias , como IL-1β , disminuye la pérdida neuronal observada en las enfermedades neurodegenerativas. Los tratamientos actuales para la esclerosis múltiple incluyen interferón-B, acetato de glatirámero y mitoxantrona, que funcionan reduciendo o inhibiendo la activación de las células T , pero tienen el efecto secundario de la inmunosupresión sistémica [51] En la enfermedad de Alzheimer, el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides disminuye el riesgo de desarrollar la enfermedad. [29] Los tratamientos actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen AINE y glucocorticoides. Los AINE funcionan bloqueando la conversión de prostaglandina H2 en otras prostaglandinas (PG) y tromboxano (TX). Las prostaglandinas y el tromboxano actúan como mediadores inflamatorios y aumentan la permeabilidad microvascular.
El ejercicio es un mecanismo prometedor de prevención y tratamiento para varias enfermedades caracterizadas por neuroinflamación. [23] El ejercicio aeróbico se utiliza ampliamente para reducir la inflamación en la periferia activando sistemas protectores en el cuerpo que estabilizan el ambiente interno. [52] Se ha demostrado que el ejercicio disminuye la proliferación de microglia en el cerebro, disminuye la expresión hipocampal de genes relacionados con el sistema inmunológico y reduce la expresión de citocinas inflamatorias como TNF-α .
El ejercicio puede ayudar a proteger la mente y el cuerpo al mantener el ambiente interno del cerebro, centrándose en reclutar citocinas antiinflamatorias y activar procesos celulares que protegen de forma proactiva contra el daño, al mismo tiempo que inician mecanismos de recuperación. La capacidad de la actividad física para estimular las defensas inmunitarias contra las enfermedades relacionadas con la neuroinflamación se ha observado en estudios clínicos recientes. La aplicación de varios ejercicios en una variedad de condiciones diferentes dio como resultado un metabolismo neurológico más alto, una protección más fuerte contra los radicales libres y una neuroplasticidad más fuerte contra las enfermedades neurológicas. El aumento resultante en la función cerebral se debió al cambio inducido en la expresión genética, el aumento de los factores tróficos y la reducción de las citocinas proinflamatorias. [53]