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Receptor nuclear

Estructura cristalográfica de un heterodímero de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (cian) unidos a ADN bicatenario (magenta) y dos moléculas del coactivador NCOA2 (rojo). El antagonista de PPAR-γ GW9662 y el agonista de RXR-α ácido retinoico se representan como modelos que llenan el espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, cloro = verde). [1]

En el campo de la biología molecular , los receptores nucleares son una clase de proteínas responsables de detectar esteroides , hormonas tiroideas , vitaminas y otras moléculas determinadas. Estos receptores intracelulares trabajan con otras proteínas para regular la expresión de genes específicos , controlando así el desarrollo , la homeostasis y el metabolismo del organismo.

Los receptores nucleares se unen directamente al ADN y regulan la expresión de los genes adyacentes; por lo tanto, estos receptores se clasifican como factores de transcripción . [2] [3] La regulación de la expresión génica por parte de los receptores nucleares a menudo ocurre en presencia de un ligando , una molécula que afecta el comportamiento del receptor. La unión del ligando a un receptor nuclear da como resultado un cambio conformacional que activa el receptor. El resultado es una regulación positiva o negativa de la expresión génica.

Una propiedad única de los receptores nucleares que los diferencia de otras clases de receptores es su control directo del ADN genómico . Los receptores nucleares desempeñan papeles clave tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis adulta. Como se analiza a continuación, los receptores nucleares se clasifican según su mecanismo [4] [5] u homología. [6] [7]

Distribución de especies

Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales) y no se encuentran en protistas , algas , hongos o plantas. [8] Entre los linajes animales de ramificación temprana con genomas secuenciados, se han informado dos de la esponja Amphimedon queenslandica , dos de la medusa peine Mnemiopsis leidyi [9] cuatro del placozoo Trichoplax adhaerens y 17 del cnidario Nematostella vectensis . [10] Hay 270 receptores nucleares solo en el gusano redondo Caenorhabditis elegans , [11] 21 en la mosca de la fruta y otros insectos, [12] 73 en el pez cebra . [13] Los humanos, los ratones y las ratas tienen respectivamente 48, 49 y 47 receptores nucleares cada uno. [14]

Ligandos

Estructuras de ligandos de receptores nucleares endógenos seleccionados y el nombre del receptor al que se une cada uno.

Los ligandos que se unen a los receptores nucleares y los activan incluyen sustancias lipofílicas como las hormonas endógenas , las vitaminas A y D y las hormonas xenobióticas . Debido a que la expresión de una gran cantidad de genes está regulada por los receptores nucleares, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos profundos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con varias enfermedades, lo que explica por qué los objetivos moleculares de aproximadamente el 13% de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se dirigen a los receptores nucleares. [15]

Varios receptores nucleares, denominados receptores huérfanos , [16] no tienen ligandos endógenos conocidos (o al menos generalmente aceptados). Algunos de estos receptores, como FXR , LXR y PPAR, se unen a varios intermediarios metabólicos, como ácidos grasos, ácidos biliares y/o esteroles, con una afinidad relativamente baja. Por lo tanto, estos receptores pueden funcionar como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, como CAR y PXR, parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan positivamente la expresión de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan estos xenobióticos. [17]

Estructura

La mayoría de los receptores nucleares tienen masas moleculares entre 50.000 y 100.000 daltons .

Los receptores nucleares tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios : [18] [19]

Los dominios de unión al ADN (C) y de unión al ligando (E) están bien plegados de forma independiente y son estructuralmente estables, mientras que los dominios N-terminal (A/B), de la región bisagra (D) y opcionalmente C-terminal (F) pueden ser conformacionalmente flexibles y desordenados. [22] Las orientaciones relativas de los dominios son muy diferentes al comparar tres estructuras cristalinas multidominio conocidas, dos de ellas unidas a DR1 (DBD separados por 1 pb), [1] [23] una unida a DR4 (por 4 pb). [24]

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción del receptor nuclear de clase I. Un receptor nuclear de clase I (NR), en ausencia de ligando , se localiza en el citosol . La unión de la hormona al NR desencadena la disociación de las proteínas de choque térmico ( HSP ), la dimerización y la translocación al núcleo, donde el NR se une a una secuencia específica de ADN conocida como elemento de respuesta hormonal ( HRE ). El complejo de ADN del receptor nuclear a su vez recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm , que finalmente se traduce en proteína, lo que da como resultado un cambio en la función celular.
Mecanismo de acción del receptor nuclear de clase II . Un receptor nuclear de clase II (NR), independientemente del estado de unión del ligando, se encuentra en el núcleo unido al ADN. A modo de ilustración, el receptor nuclear que se muestra aquí es el receptor de la hormona tiroidea ( TR ) heterodimerizado con el RXR . En ausencia de ligando, el TR se une a la proteína correpresora . La unión del ligando al TR provoca una disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora, que, a su vez, recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARN y, finalmente, proteína.

Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen señales de sus ligandos afines . Los receptores nucleares (NR) pueden clasificarse en dos grandes clases según su mecanismo de acción y distribución subcelular en ausencia de ligando.

Las sustancias lipofílicas pequeñas, como las hormonas naturales, se difunden a través de la membrana celular y se unen a los receptores nucleares ubicados en el citosol (NR de tipo I) o el núcleo (NR de tipo II) de la célula. La unión provoca un cambio conformacional en el receptor que, dependiendo de la clase de receptor, desencadena una cascada de eventos posteriores que dirigen a los NR a sitios de regulación de la transcripción del ADN que dan como resultado una regulación positiva o negativa de la expresión génica. Por lo general, funcionan como homo/heterodímeros. [27] Además, también se han identificado dos clases adicionales, el tipo III, que es una variante del tipo I, y el tipo IV, que se unen al ADN como monómeros. [4]

En consecuencia, los receptores nucleares pueden subdividirse en las siguientes cuatro clases mecanísticas: [4] [5]

Tipo I

La unión del ligando a los receptores nucleares de tipo I en el citosol da como resultado la disociación de las proteínas de choque térmico , la homodimerización , la translocación ( es decir , el transporte activo ) del citoplasma al núcleo celular y la unión a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal (HRE). Los receptores nucleares de tipo I se unen a los HRE que consisten en dos semisitios separados por una longitud variable de ADN, y el segundo semisitio tiene una secuencia invertida respecto del primero (repetición invertida). Los receptores nucleares de tipo I incluyen miembros de la subfamilia 3, como el receptor de andrógenos , los receptores de estrógenos , el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesterona . [28]

Se ha observado que algunos de los receptores nucleares de la subfamilia 2 de NR pueden unirse a HRE de repetición directa en lugar de a HRE de repetición invertida . Además, algunos receptores nucleares se unen como monómeros o dímeros, con un solo dominio de unión al ADN del receptor que se une a un solo HRE de medio sitio. Estos receptores nucleares se consideran receptores huérfanos , ya que sus ligandos endógenos aún se desconocen.

Luego, el complejo receptor nuclear/ADN recluta otras proteínas que transcriben el ADN aguas abajo del HRE en ARN mensajero y, finalmente, en proteína , lo que provoca un cambio en la función celular.

Tipo II

Los receptores de tipo II, a diferencia de los de tipo I, se retienen en el núcleo independientemente del estado de unión del ligando y, además, se unen como heterodímeros (normalmente con RXR ) al ADN. [27] En ausencia de ligando, los receptores nucleares de tipo II suelen formar complejos con proteínas correpresoras . La unión del ligando al receptor nuclear provoca la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras . A continuación, se reclutan proteínas adicionales, incluida la ARN polimerasa , al complejo NR/ADN que transcribe el ADN en ARN mensajero.

Los receptores nucleares de tipo II incluyen principalmente la subfamilia 1, por ejemplo, el receptor de ácido retinoico , el receptor de retinoide X y el receptor de la hormona tiroidea . [29]

Tipo III

Los receptores nucleares de tipo III (principalmente la subfamilia 2 de NR) son similares a los receptores de tipo I en que ambas clases se unen al ADN como homodímeros. Sin embargo, los receptores nucleares de tipo III, a diferencia del tipo I, se unen a receptores de repetición directa en lugar de a receptores de repetición invertida .

Tipo IV

Los receptores nucleares de tipo IV se unen como monómeros o dímeros, pero solo un único dominio de unión al ADN del receptor se une a un único medio sitio HRE. Se encuentran ejemplos de receptores de tipo IV en la mayoría de las subfamilias NR.

Dimerización

Los receptores nucleares humanos son capaces de dimerizarse con muchos otros receptores nucleares (dimerización homotípica), como se ha demostrado a partir de experimentos Y2H a gran escala y esfuerzos de minería de texto de la literatura que se centraron en interacciones específicas. [30] [31] [27] Sin embargo, existe especificidad, ya que los miembros de la misma subfamilia tienen socios de dimerización de NR muy similares y la red de dimerización subyacente tiene ciertas características topológicas, como la presencia de centros altamente conectados (RXR y SHP). [27]

Proteínas correguladoras

Los receptores nucleares unidos a elementos de respuesta hormonal reclutan una cantidad significativa de otras proteínas (denominadas correguladores de la transcripción ) que facilitan o inhiben la transcripción del gen diana asociado en ARNm. [32] [33] [34] La función de estos correguladores es variada e incluye la remodelación de la cromatina (haciendo que el gen diana sea más o menos accesible a la transcripción) o una función de puente para estabilizar la unión de otras proteínas correguladoras. Los receptores nucleares pueden unirse específicamente a una serie de proteínas correguladoras y, por lo tanto, influir en los mecanismos celulares de transducción de señales tanto de forma directa como indirecta. [35]

Coactivadores

La unión de ligandos agonistas (ver sección a continuación) a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas coactivadoras . Estas proteínas a menudo tienen una actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la asociación de las histonas al ADN y, por lo tanto, promueve la transcripción génica.

Corepresores

Por el contrario, la unión de ligandos antagonistas a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas correpresoras . Estas proteínas, a su vez, reclutan histonas deacetilasas (HDAC), que fortalecen la asociación de las histonas al ADN y, por lo tanto, reprimen la transcripción génica.

Agonismo vs antagonismo

Base estructural del mecanismo de acción de los agonistas y antagonistas de los receptores nucleares. [36] Las estructuras que se muestran aquí son del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de estrógeno (diagrama de dibujos animados verde) complejado con el agonista dietilestilbestrol (arriba, PDB : 3ERD ​) o el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, 3ERT ​). Los ligandos se representan como esferas que llenan el espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa C-terminal del LDB (H12; azul claro) se coloca de tal manera que una proteína coactivadora (roja) puede unirse a la superficie del LBD. Aquí se muestra solo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la llamada caja NR que contiene el motivo de secuencia de aminoácidos LXXLL. [37] Los antagonistas ocupan la misma cavidad de unión al ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligandos antagonistas tienen además una extensión de cadena lateral que desplaza estéricamente a H12 para ocupar aproximadamente la misma posición en el espacio a la que se unen los coactivadores. Por lo tanto, se bloquea la unión del coactivador al LBD.

Dependiendo del receptor involucrado, la estructura química del ligando y el tejido que está siendo afectado, los ligandos del receptor nuclear pueden mostrar efectos dramáticamente diversos que van desde el agonismo al antagonismo hasta el agonismo inverso. [38]

Agonistas

La actividad de los ligandos endógenos (como las hormonas estradiol y testosterona ) cuando se unen a sus receptores nucleares afines es normalmente la de regular positivamente la expresión génica. Esta estimulación de la expresión génica por el ligando se conoce como respuesta agonista . Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden ser imitados por ciertos ligandos sintéticos, por ejemplo, el fármaco antiinflamatorio del receptor de glucocorticoides dexametasona . Los ligandos agonistas funcionan induciendo una conformación del receptor que favorece la unión del coactivador (véase la mitad superior de la figura a la derecha).

Antagonistas

Otros ligandos sintéticos de receptores nucleares no tienen un efecto aparente sobre la transcripción génica en ausencia de ligando endógeno. Sin embargo, bloquean el efecto del agonista mediante la unión competitiva al mismo sitio de unión en el receptor nuclear. Estos ligandos se denominan antagonistas. Un ejemplo de fármaco antagonista de receptores nucleares es la mifepristona , que se une a los receptores de glucocorticoides y progesterona y, por lo tanto, bloquea la actividad de las hormonas endógenas cortisol y progesterona respectivamente. Los ligandos antagonistas funcionan induciendo una conformación del receptor que evita la unión del coactivador y promueve la unión del correpresor (véase la mitad inferior de la figura a la derecha).

Agonistas inversos

Por último, algunos receptores nucleares promueven un bajo nivel de transcripción génica en ausencia de agonistas (también denominada actividad basal o constitutiva). Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares se conocen como agonistas inversos . [39]

Moduladores selectivos de receptores

Varios fármacos que actúan a través de receptores nucleares muestran una respuesta agonista en algunos tejidos y una respuesta antagonista en otros. Este comportamiento puede tener beneficios sustanciales, ya que puede permitir retener los efectos terapéuticos beneficiosos deseados de un fármaco mientras se minimizan los efectos secundarios indeseables. Los fármacos con este perfil de acción mixto agonista/antagonista se denominan moduladores selectivos del receptor (SRM). Los ejemplos incluyen moduladores selectivos del receptor de andrógenos ( SARM ), moduladores selectivos del receptor de estrógeno ( SERM ) y moduladores selectivos del receptor de progesterona ( SPRM ). El mecanismo de acción de los SRM puede variar dependiendo de la estructura química del ligando y del receptor involucrado, sin embargo, se cree que muchos SRM funcionan promoviendo una conformación del receptor que está estrechamente equilibrada entre agonismo y antagonismo. En los tejidos donde la concentración de proteínas coactivadoras es mayor que la de los correpresores , el equilibrio se desplaza en la dirección del agonista. Por el contrario, en los tejidos donde dominan los correpresores , el ligando se comporta como un antagonista. [40]

Mecanismos alternativos

Árbol filogenético de los receptores nucleares humanos

Transrepresión

El mecanismo más común de acción del receptor nuclear implica la unión directa del receptor nuclear a un elemento de respuesta hormonal del ADN. Este mecanismo se conoce como transactivación . Sin embargo, algunos receptores nucleares no solo tienen la capacidad de unirse directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión a menudo da como resultado la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso conocido como transrepresión . [41] Un ejemplo de un receptor nuclear que puede transreprimir es el receptor de glucocorticoides (GR). Además, ciertos ligandos de GR conocidos como agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides ( SEGRA ) pueden activar GR de tal manera que GR transreprime más fuertemente que transactiva. Esta selectividad aumenta la separación entre los efectos antiinflamatorios deseados y los efectos secundarios metabólicos no deseados de estos glucocorticoides selectivos .

No genómico

Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares sobre la regulación génica normalmente tardan horas en observarse en las células debido a la gran cantidad de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y los cambios en los niveles de expresión de proteínas. Sin embargo, se ha observado que muchos efectos de la aplicación de hormonas nucleares, como los cambios en la actividad de los canales iónicos, se producen en cuestión de minutos, lo que es incompatible con el mecanismo clásico de acción de los receptores nucleares. Si bien no se ha demostrado de manera concluyente el objetivo molecular de estos efectos no genómicos de los receptores nucleares, se ha planteado la hipótesis de que existen variantes de receptores nucleares que están asociados a la membrana en lugar de estar localizados en el citosol o el núcleo. Además, estos receptores asociados a la membrana funcionan a través de mecanismos alternativos de transducción de señales que no implican la regulación génica. [42] [43]

Si bien se ha planteado la hipótesis de que existen varios receptores asociados a la membrana para las hormonas nucleares, se ha demostrado que muchos de los efectos rápidos requieren receptores nucleares canónicos. [44] [45] Sin embargo, la prueba de la importancia relativa de los mecanismos genómicos y no genómicos in vivo se ha visto impedida por la ausencia de mecanismos moleculares específicos para los efectos no genómicos que podrían bloquearse mediante la mutación del receptor sin alterar sus efectos directos sobre la expresión genética.

Un mecanismo molecular para la señalización no genómica a través del receptor nuclear de la hormona tiroidea TRβ involucra a la fosfatidilinositol 3-quinasa ( PI3K ). [46] Esta señalización puede ser bloqueada por una sola sustitución de tirosina a fenilalanina en TRβ sin alterar la regulación genética directa. [47] Cuando se crearon ratones con esta única sustitución conservadora de aminoácidos en TRβ, [47] la maduración sináptica y la plasticidad en el hipocampo se vieron afectadas casi tan efectivamente como el bloqueo total de la síntesis de la hormona tiroidea. [48] Este mecanismo parece estar conservado en todos los mamíferos pero no en TRα o cualquier otro receptor nuclear. Por lo tanto, la asociación dependiente de fosfotirosina de TRβ con PI3K proporciona un mecanismo potencial para integrar la regulación del desarrollo y el metabolismo por la hormona tiroidea y las tirosina quinasas receptoras. Además, la señalización de la hormona tiroidea a través de PI3K puede alterar la expresión genética. [49]

Miembros de la familia

La siguiente es una lista de los 48 receptores nucleares humanos conocidos (y sus ortólogos en otras especies) [14] [50] [51] categorizados según la homología de secuencia . [6] [7] La ​​lista también incluye miembros seleccionados de la familia que carecen de ortólogos humanos (símbolo NRNC resaltado en amarillo).

De las dos familias 0, 0A tiene un DBD similar a la familia 1, y 0B tiene un LBD único. El segundo DBD de la familia 7 probablemente esté relacionado con el DBD de la familia 1. Tres NR probablemente de la familia 1 de Biomphalaria glabrata poseen un DBD junto con un LBD similar a la familia 0B. [50] La ubicación de C. elegans nhr-1 ( Q21878 ) es discutida: aunque la mayoría de las fuentes lo ubican como NR1K1, [50] la anotación manual en WormBase lo considera un miembro de NR2A. [63] Solía ​​haber un grupo 2D para el cual el único miembro era Drosophila HR78/NR1D1 ( Q24142 ) y ortólogos, pero se fusionó con el grupo 2C más tarde debido a la alta similitud, formando un "grupo 2C/D". [50] Los estudios de knockout en ratones y moscas de la fruta respaldan este grupo fusionado. [64]

Evolución

Un tema de debate ha sido la identidad del receptor nuclear ancestral como un receptor huérfano o que se une a ligandos . Este debate comenzó hace más de veinticinco años cuando se identificaron los primeros ligandos como hormonas tiroideas y esteroides de mamíferos. [65] Poco después, la identificación del receptor de ecdisona en Drosophila introdujo la idea de que los receptores nucleares eran receptores hormonales que se unen a ligandos con una afinidad nanomolar. En ese momento, los tres ligandos de receptores nucleares conocidos eran esteroides, retinoides y hormona tiroidea, y de esos tres, tanto los esteroides como los retinoides eran productos del metabolismo de los terpenoides. Por lo tanto, se postuló que el receptor ancestral habría sido ligado por una molécula de terpenoide. [66]

En 1992, una comparación del dominio de unión al ADN de todos los receptores nucleares conocidos condujo a la construcción de un árbol filogenético del receptor nuclear que indicó que todos los receptores nucleares compartían un ancestro común. [67] Como resultado, hubo un mayor esfuerzo por descubrir el estado del primer receptor nuclear, y en 1997 se sugirió una hipótesis alternativa: el receptor nuclear ancestral era un receptor huérfano y adquirió la capacidad de unirse a ligandos con el tiempo [7]. Esta hipótesis se propuso con base en los siguientes argumentos:

  1. Las secuencias de receptores nucleares que se habían identificado en los primeros metazoos (cnidarios y Schistosoma ) eran todas miembros de los grupos de receptores COUP-TF, RXR y FTZ-F1. Tanto COUP-TF como FTZ-F1 son receptores huérfanos, y solo se ha descubierto que RXR se une a un ligando en vertebrados. [68]
  2. Si bien se conocían homólogos de artrópodos para los receptores huérfanos, no se habían identificado ortólogos de receptores vertebrados ligados fuera de los vertebrados, lo que sugiere que los receptores huérfanos son más antiguos que los receptores ligados. [69]
  3. Los receptores huérfanos se encuentran entre las seis subfamilias de receptores nucleares, mientras que los receptores dependientes de ligando se encuentran entre tres. [7] Por lo tanto, dado que se creía que los receptores dependientes de ligando eran predominantemente miembros de subfamilias recientes, parecía lógico que adquirieran la capacidad de unirse a ligandos de forma independiente.
  4. La posición filogenética de un receptor nuclear dado dentro del árbol se correlaciona con su dominio de unión al ADN y sus capacidades de dimerización, pero no se ha identificado una relación entre un receptor nuclear dependiente de ligando y la naturaleza química de su ligando. Además de esto, las relaciones evolutivas entre los receptores dependientes de ligando no tenían mucho sentido, ya que los receptores estrechamente relacionados de subfamilias se unían a ligandos que se originaban en vías biosintéticas completamente diferentes (por ejemplo, TR y RAR). Por otro lado, las subfamilias que no están relacionadas evolutivamente se unen a ligandos similares (RAR y RXR se unen al ácido retinoico todo-trans y 9-cis respectivamente). [69]
  5. En 1997, se descubrió que los receptores nucleares no existían en conformaciones estáticas de encendido y apagado, sino que un ligando podía alterar el equilibrio entre los dos estados. Además, se descubrió que los receptores nucleares podían regularse de manera independiente del ligando, ya sea mediante fosforilación u otras modificaciones postraduccionales. Por lo tanto, esto proporcionó un mecanismo para la regulación de un receptor huérfano ancestral de manera independiente del ligando y explicó por qué se conservaba el dominio de unión del ligando. [69]

Durante los siguientes 10 años, se realizaron experimentos para probar esta hipótesis y pronto surgieron contraargumentos:

  1. Se identificaron receptores nucleares en el genoma recientemente secuenciado de la demosponja Amphimedon queenslandica , un miembro de Porifera, el filo de metazoos más antiguo. El genoma de A. queenslandica contiene dos receptores nucleares conocidos como AqNR1 y AqNR2 y ambos se caracterizaron por unirse y ser regulados por ligandos. [70]
  2. Se encontraron homólogos de receptores vertebrados dependientes de ligando fuera de los vertebrados, en moluscos y platelmintos. Además, se descubrió que los receptores nucleares encontrados en cnidarios tenían ligandos estructurales en mamíferos, lo que podría reflejar la situación ancestral.
  3. Se descubrió mediante análisis estructural y espectrometría de masas que dos supuestos receptores huérfanos , HNF4 y USP , se unen a ácidos grasos y fosfolípidos respectivamente. [56]
  4. Se ha descubierto que los receptores nucleares y los ligandos son mucho menos específicos de lo que se creía anteriormente. Los retinoides pueden unirse a receptores de mamíferos distintos de RAR y RXR, como PPAR, RORb o COUP-TFII. Además, RXR es sensible a una amplia gama de moléculas, incluidos retinoides, ácidos grasos y fosfolípidos. [71]
  5. El estudio de la evolución del receptor de esteroides reveló que el receptor de esteroides ancestral podía unirse a un ligando, el estradiol. Por el contrario, el receptor de estrógeno que se encuentra en los moluscos es constitutivamente activo y no se une a las hormonas relacionadas con el estrógeno. Por lo tanto, esto proporcionó un ejemplo de cómo un receptor ancestral dependiente de ligando podría perder su capacidad de unirse a ligandos. [72]

Una combinación de esta evidencia reciente, así como un estudio profundo de la estructura física del dominio de unión del ligando del receptor nuclear ha llevado al surgimiento de una nueva hipótesis con respecto al estado ancestral del receptor nuclear. Esta hipótesis sugiere que el receptor ancestral puede actuar como un sensor de lípidos con una capacidad de unirse, aunque de manera bastante débil, a varias moléculas hidrofóbicas diferentes, como retinoides, esteroides, hemo y ácidos grasos. Con su capacidad de interactuar con una variedad de compuestos, este receptor, a través de duplicaciones, perdería su capacidad para la actividad dependiente del ligando o se especializaría en un receptor altamente específico para una molécula en particular. [71]

Historia

A continuación se presenta una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación sobre receptores nucleares. [73]

Véase también

Referencias

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