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Célula beta

Islote pancreático humano por inmunotinción. Los núcleos de las células se muestran en azul (DAPI). Las células beta se muestran en verde (insulina), las células delta se muestran en blanco (somatostatina).

Las células beta ( células β ) son células endocrinas especializadas ubicadas dentro de los islotes pancreáticos de Langerhans, responsables de la producción y liberación de insulina y amilina . [1] Constituyen entre el 50 y el 70 % de las células de los islotes humanos y desempeñan un papel vital en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre . [2] Los problemas con las células beta pueden provocar trastornos como la diabetes . [3]

Función

La función de las células beta se centra principalmente en la síntesis y secreción de hormonas , en particular la insulina y la amilina. Ambas hormonas trabajan para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de un rango estrecho y saludable mediante diferentes mecanismos. [4] La insulina facilita la absorción de glucosa por parte de las células, lo que les permite utilizarla como energía o almacenarla para su uso futuro. [5] La amilina ayuda a regular la velocidad a la que la glucosa ingresa al torrente sanguíneo después de una comida, lo que ralentiza la absorción de nutrientes al inhibir el vaciado gástrico. [6]

Síntesis de insulina

Las células beta son el único sitio de síntesis de insulina en los mamíferos. [7] Como la glucosa estimula la secreción de insulina, aumenta simultáneamente la biosíntesis de proinsulina a través del control de la traducción y la transcripción genética mejorada. [4] [8]

El gen de la insulina se transcribe primero en ARNm y se traduce en preproinsulina. [4] Después de la traducción, el precursor de preproinsulina contiene un péptido señal N-terminal que permite la translocación al retículo endoplasmático rugoso (RER). [9] Dentro del RER, el péptido señal se escinde para formar proinsulina. [9] Luego, se produce el plegamiento de la proinsulina formando tres enlaces disulfuro. [9] Después del plegamiento de la proteína, la proinsulina se transporta al aparato de Golgi y entra en los gránulos de insulina inmaduros donde se escinde para formar insulina y péptido C. [ 9] Después de la maduración, estas vesículas secretoras contienen insulina, péptido C y amilina hasta que el calcio desencadena la exocitosis del contenido de los gránulos. [4]

A través del procesamiento traduccional, la insulina se codifica como un precursor de 110 aminoácidos pero se secreta como una proteína de 51 aminoácidos. [9]

Secreción de insulina

Diagrama del modelo de consenso de secreción de insulina estimulada por glucosa.
La vía desencadenante de la secreción de insulina estimulada por glucosa

En las células beta, la liberación de insulina es estimulada principalmente por la glucosa presente en la sangre. [4] A medida que aumentan los niveles de glucosa circulante, como después de ingerir una comida, la insulina se secreta de manera dependiente de la dosis. [4] Este sistema de liberación se conoce comúnmente como secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS). [10] Hay cuatro piezas clave para la vía desencadenante de la GSIS: la captación de glucosa dependiente de GLUT2 , el metabolismo de la glucosa, el cierre del canal K ATP y la apertura de los canales de calcio dependientes del voltaje que provocan la fusión de los gránulos de insulina y la exocitosis. [11] [12]

Los canales de calcio dependientes del voltaje y los canales de iones de potasio sensibles al ATP están incrustados en la membrana plasmática de las células beta. [12] [13] Estos canales de iones de potasio sensibles al ATP normalmente están abiertos y los canales de iones de calcio normalmente están cerrados. [4] Los iones de potasio se difunden fuera de la célula, a favor de su gradiente de concentración, lo que hace que el interior de la célula sea más negativo con respecto al exterior (ya que los iones de potasio llevan una carga positiva). [4] En reposo, esto crea una diferencia de potencial a través de la membrana de la superficie celular de -70 mV. [14]

Cuando la concentración de glucosa fuera de la célula es alta, las moléculas de glucosa se mueven hacia el interior de la célula por difusión facilitada , a favor de su gradiente de concentración a través del transportador GLUT2 . [15] Dado que las células beta utilizan la glucoquinasa para catalizar el primer paso de la glucólisis , el metabolismo solo ocurre alrededor de los niveles fisiológicos de glucosa en sangre y por encima de ellos. [4] El metabolismo de la glucosa produce ATP , que aumenta la relación ATP/ ADP . [16]

Los canales de iones de potasio sensibles al ATP se cierran cuando esta proporción aumenta. [13] Esto significa que los iones de potasio ya no pueden difundirse fuera de la célula. [17] Como resultado, la diferencia de potencial a través de la membrana se vuelve más positiva (a medida que los iones de potasio se acumulan dentro de la célula). [14] Este cambio en la diferencia de potencial abre los canales de calcio dependientes del voltaje , lo que permite que los iones de calcio desde fuera de la célula se difundan a favor de su gradiente de concentración. [14] Cuando los iones de calcio ingresan a la célula, hacen que las vesículas que contienen insulina se muevan hacia la membrana de la superficie celular y se fusionen con ella, liberando insulina por exocitosis en la vena porta hepática. [18] [19]

Además de la vía desencadenante, la vía amplificadora puede provocar un aumento de la secreción de insulina sin un aumento adicional de los niveles de calcio intracelular. La vía amplificadora está modulada por subproductos del metabolismo de la glucosa junto con varias vías de señalización intracelular. [11]

Otras hormonas secretadas

Importancia clínica

Las células beta tienen una relevancia clínica significativa, ya que su funcionamiento adecuado es esencial para la regulación de la glucosa, y su disfunción es un factor clave en el desarrollo y la progresión de la diabetes y sus complicaciones asociadas. [23] A continuación se presentan algunos significados clínicos clave de las células beta:

Diabetes tipo 1

Se cree que la diabetes mellitus tipo 1 , también conocida como diabetes dependiente de insulina, es causada por una destrucción mediada por el sistema inmunitario de las células beta productoras de insulina en el cuerpo. [9] El proceso de destrucción de las células beta comienza con la insulitis que activa las células presentadoras de antígenos (APC). Las APC luego desencadenan la activación de las células T auxiliares CD4+ y la liberación de quimiocinas/citocinas. Luego, las citocinas activan las células T citotóxicas CD8+ que conducen a la destrucción de las células beta. [24] La destrucción de estas células reduce la capacidad del cuerpo para responder a los niveles de glucosa en el cuerpo, por lo que es casi imposible regular adecuadamente los niveles de glucosa y glucagón en el torrente sanguíneo. [25] El cuerpo destruye el 70-80% de las células beta, dejando solo el 20-30% de las células funcionales. [2] [26] Esto puede hacer que el paciente experimente hiperglucemia, lo que conduce a otras condiciones adversas a corto y largo plazo. [27] Los síntomas de la diabetes pueden controlarse potencialmente con métodos como dosis regulares de insulina y mantener una dieta adecuada. [27] Sin embargo, estos métodos pueden ser tediosos y engorrosos de realizar de forma continua a diario. [27]

Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 , también conocida como diabetes no dependiente de insulina y como hiperglucemia crónica, es causada principalmente por la genética y el desarrollo del síndrome metabólico. [2] [9] Las células beta aún pueden secretar insulina, pero el cuerpo ha desarrollado una resistencia y su respuesta a la insulina ha disminuido. [4] Se cree que se debe a la disminución de receptores específicos en la superficie del hígado , las células adiposas y musculares que pierden su capacidad de responder a la insulina que circula en la sangre. [28] [29] En un esfuerzo por secretar suficiente insulina para superar la creciente resistencia a la insulina, las células beta aumentan su función, tamaño y número. [4] El aumento de la secreción de insulina conduce a hiperinsulinemia, pero los niveles de glucosa en sangre permanecen dentro de su rango normal debido a la disminución de la eficacia de la señalización de la insulina. [4] Sin embargo, las células beta pueden sobrecargarse y agotarse por estar sobreestimuladas, lo que lleva a una reducción del 50% en la función junto con una disminución del 40% en el volumen de las células beta. [9] En este punto, no se puede producir ni secretar suficiente insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de su rango normal, lo que provoca una diabetes tipo 2 manifiesta. [9]

Insulinoma

El insulinoma es un tumor poco frecuente derivado de la neoplasia de las células beta. Los insulinomas suelen ser benignos , pero pueden tener importancia médica e incluso poner en peligro la vida debido a ataques recurrentes y prolongados de hipoglucemia . [30]

Medicamentos

Muchos medicamentos para combatir la diabetes tienen como objetivo modificar la función de las células beta.

Investigación

Técnicas experimentales

Muchos investigadores de todo el mundo están investigando la patogenia de la diabetes y la insuficiencia de las células beta. Las herramientas que se utilizan para estudiar la función de las células beta se están expandiendo rápidamente con la tecnología.

Por ejemplo, la transcriptómica ha permitido a los investigadores analizar exhaustivamente la transcripción genética en las células beta para buscar genes relacionados con la diabetes. [2] Un mecanismo más común para analizar la función celular es la obtención de imágenes de calcio. Los tintes fluorescentes se unen al calcio y permiten obtener imágenes in vitro de la actividad del calcio que se correlaciona directamente con la liberación de insulina. [2] [33] Una herramienta final utilizada en la investigación de células beta son los experimentos in vivo . La diabetes mellitus se puede inducir experimentalmente in vivo con fines de investigación mediante estreptozotocina [34] o aloxano [35] , que son específicamente tóxicos para las células beta. También existen modelos de diabetes en ratones y ratas, incluidos los ratones ob/ob y db/db, que son un modelo de diabetes tipo 2, y los ratones diabéticos no obesos (NOD), que son un modelo de diabetes tipo 1. [36]

Diabetes tipo 1

Las investigaciones han demostrado que las células beta pueden diferenciarse de las células progenitoras del páncreas humano. [37] Sin embargo, estas células beta diferenciadas a menudo carecen de gran parte de la estructura y los marcadores que las células beta necesitan para realizar sus funciones necesarias. [37] Los ejemplos de las anomalías que surgen de las células beta diferenciadas de las células progenitoras incluyen una incapacidad para reaccionar a entornos con altas concentraciones de glucosa, una incapacidad para producir los marcadores necesarios de las células beta y una expresión anormal de glucagón junto con insulina. [37]

Para recrear con éxito células beta productoras de insulina funcionales, los estudios han demostrado que la manipulación de las vías de señalización celular en el desarrollo temprano de las células madre conducirá a que dichas células madre se diferencien en células beta viables. [37] [38] Se ha demostrado que dos vías de señalización clave desempeñan un papel vital en la diferenciación de células madre en células beta: la vía BMP4 y la quinasa C. [38] La manipulación dirigida de estas dos vías ha demostrado que es posible inducir la diferenciación de células beta a partir de células madre. [38] Estas variaciones de células beta artificiales han demostrado mayores niveles de éxito en la replicación de la funcionalidad de las células beta naturales, aunque la replicación aún no se ha recreado perfectamente. [38]

Los estudios han demostrado que es posible regenerar células beta in vivo en algunos modelos animales. [39] La investigación en ratones ha demostrado que las células beta a menudo pueden regenerarse a la cantidad original después de que las células beta se hayan sometido a algún tipo de prueba de estrés, como la destrucción intencional de las células beta en el sujeto de ratones o una vez que la respuesta autoinmune haya concluido. [37] Si bien estos estudios tienen resultados concluyentes en ratones, las células beta en sujetos humanos pueden no poseer este mismo nivel de versatilidad. La investigación de células beta después de la aparición aguda de diabetes tipo 1 ha demostrado poca o ninguna proliferación de células beta recién sintetizadas, lo que sugiere que las células beta humanas podrían no ser tan versátiles como las células beta de rata, pero en realidad no hay una comparación que se pueda hacer aquí porque se utilizaron ratas sanas (no diabéticas) para demostrar que las células beta pueden proliferar después de la destrucción intencional de células beta, mientras que se utilizaron humanos enfermos (diabéticos tipo 1) en el estudio que se intentó utilizar como evidencia contra la regeneración de las células beta. [40]

Parece que queda mucho por hacer en el campo de la regeneración de las células beta. [38] Al igual que en el descubrimiento de la creación de insulina mediante el uso de ADN recombinante, la capacidad de crear artificialmente células madre que se diferenciarían en células beta resultaría ser un recurso invaluable para los pacientes con diabetes tipo 1. Una cantidad ilimitada de células beta producidas artificialmente podría proporcionar potencialmente terapia a muchos de los pacientes afectados por diabetes tipo 1.

Diabetes tipo 2

La investigación centrada en la diabetes no dependiente de insulina abarca muchas áreas de interés. La degeneración de la célula beta a medida que progresa la diabetes ha sido un tema ampliamente analizado. [2] [4] [9] Otro tema de interés para los fisiólogos de las células beta es el mecanismo de pulsatilidad de la insulina, que ha sido bien investigado. [41] [42] Se han completado muchos estudios genómicos que están haciendo avanzar exponencialmente el conocimiento de la función de las células beta. [43] [44] De hecho, el área de investigación de las células beta es muy activa, pero aún quedan muchos misterios.

Véase también

Referencias

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