Nacido en Alvarado (Texas), dejó la Southern Methodist University para alistarse como teniente en el Ejército de los Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial.
Frecuentaba la Cinémathèque française y los clubes de jazz donde vio actuar a estrellas del bebop como Charlie Parker, Dizzy Gillespie, Bud Powell, Thelonious Monk o Miles Davis, evocado en su relato clásico "You're Too Hip, Baby".
Frecuentaba los mejores clubs de jazz, como el Five Spot o el Village Vanguard, En este período fue cuando Southern descubrió y se obsesionó con la obra del escritor británico Henry Green, que ejerció una notable influencia en sus primeros trabajos, convirtiéndole en uno de sus más ardientes seguidores.
Southern y Gregory Corso ayudaron a convencer por la época al editor Girodias de que publicara la controvertida novela El almuerzo desnudo del entonces relativamente desconocido William S. Burroughs.
Humes, Jack Gelber, el Aga Khan, Blair Fuller, Jules Feiffer, Jackie Kennedy, la actriz británica Jean Marsh, Gore Vidal, Kenneth Tynan y su primera esposa, Elaine Dundy, a través de los cuales Southern conoció al humorista Lenny Bruce.
Inició negociaciones con la editorial Putnam para relanzar Candy, esta vez sin seudónimos, y contrató a un nuevo agente literario, Sterling Lord.
En el verano de 1962 trabajó dos meses como editor suplente en Esquire, y publicó varios relatos en la revista en ese periodo, incluido "The road to Axotle".
La película se basaba en la novela sobre la Guerra Fría Red Alert (1958), de Peter George, cuyos derechos Kubrick había comprado por tres mil dólares americanos.
El guion original de George y Kubrick, que iba a llamarse Edge of Doom, era un thriller político.
Posteriormente lo cambiaron para convertirlo en una sátira (provisionalmente titulada The delicate balance of terror, en la que el guion de Red Alert se situaba como una película-dentro-de-la-película, hecha por una inteligencia extraterrestre.
Esa parte se dobló en posproducción debido al reciente asesinato del presidente John F. Kennedy en Dallas en noviembre de 1963.
En principio Sellers iba a realizar cuatro papeles en la película, incluido el piloto tejano (Mayor Kong) del B-52, y tenía dificultades manejando los acentos.
Cuando la película se lanzó en enero de 1964, Southern obtuvo una considerable atención mediática, dándosele erróneamente primacía en los créditos del guion, una equivocación que él hizo poco por corregir.
Southern era uno más de los varios escritores que había trabajado en diferentes versiones del guion, entre ellos Paddy Chayefsky, George Good y Ring Lardner Jr.
En todo caso, los derechos de la novela Casino Royale habían sido adquiridos por un productor rival del equipo habitual, Charles K. Feldman, que intentó llevar a cabo una película "oficial" de Bond (esto es, realizarla con Eon Productions), intento que abortaron Broccoli y Saltzman.
De hecho, la parte que se desarrolla en el casino, con Peter Sellers y Orson Welles, es la única basada en la novela.
La película se convirtió pronto en una producción caótica, hecha con retazos dirigidos o codirigidos por un equipo que incluía a Joseph McGrath, Robert Parrish, Val Guest, John Huston, Richard Talmadge y Ken Hughes.
Muchso guionistas colaboraron en la película, entre ellos Southern (que escribió la mayor parte del papel de Sellers), Woody Allen, Wolf Mankowitz, Michael Sayers, Frank Buxton, Joseph Heller, Ben Hecht, Mickey Rose y Billy Wilder.
En los largos tiempos muertos en el rodaje de Casino Royale, Filmways contrató a Southern para dar un repaso al guion del thriller ocultista Eye of the devil, protagonizado por David Niven y que incluía el debut de una joven Sharon Tate.
Poco más tarde, una colección de sus cuentos cortos Red-Dirt Marijuana and Other Tastes, fue publicada en los Estados Unidos.
Fue durante el rodaje de esa película cuando Peter Fonda le comentó a Southern su idea sobre un "western moderno".
Southern más tarde compartió el crédito de la redacción del guion con Hopper y Fonda, pero ha habido disputas por sus diferentes contribuciones.
[11] La edición de Easy Rider continuó durante muchos meses, ya que Hopper y Fonda discutían sobre el producto final.
El elenco estaba encabezado por Sellers (como Guy Grand) y Ringo Starr como su hijo Youngman Grand (un nuevo personaje creado para la película), con cameos de Spike Milligan, Christopher Lee, Laurence Harvey, Raquel Welch, Roman Polanski y Yul Brynner.
Su débil posición financiera contrastaba con la de sus compañeros creativos en esa película, que se hicieron ricos gracias a su éxito comercial.
Otros proyectos que finalmente no se llegaron a realizar durante este período incluyen una adaptación de la novela de Nathanael West A cool million, y un guion llamadoMerlin, basado en la leyenda del rey Arturo, escrito pensando en Mick Jagger para el papel principal.
Sus estudiantes incluyen a Amy Heckerling, que dirigió Fast Times at Ridgemont High yClueless, Steven Aronson y biógrafo de Hollywood Lee Server.
En 1973 Southern escribió un nuevo guion titulado Double Date, que en algunos aspectos anticipaba la posterior película de David Cronenberg Dead Ringers, pero finalmente lo abandonó.
Más o menos por esa época, Sellers tuvo un encuentro casual con un traficante de armas durante un vuelo aéreo, y esto le inspiró para ponerse en contacto con Southern y pedirle que escribiera un guion sobre el tema del turbio mundo del comercio internacional de armas.
Con el apoyo de su hijo Nile, Southern comenzó a trabajar en una novela larga, provisionalmente titulada Behind The Grassy Knoll.