En 1991 anunció su retiro del cine, aunque regresó a la interpretación catorce años más tarde con la comedia La madre del novio (Monster in Law, 2005) y posteriormente ha participado en otros filmes de éxito como The Butler (El mayordomo) y Youth (La juventud).

Tiene una hermanastra mayor, Frances Brokaw, así como una hermana adoptada, Ari Fishman, quien nació en 1953.

Se educó en el internado femenino Emma Willard, situado en Troy (Nueva York), y luego en una prestigiosa universidad para mujeres (pertenecía a las Siete Escuelas Hermanas, equivalentes a la Ivy Leage masculina), el Vassar College.

Desde esa época padeció una persistente bulimia, con episodios de anorexia, que logró esconder a sus parientes.

[9]​ En la primavera de 1959, el director Joshua Logan, tras hacerle una prueba de interpretación, decidió contratarla por diez mil dólares anuales y lanzarla al mercado con una versión cinematográfica de una pieza estrenada en Broadway, Me casaré contigo, que iba a protagonizar junto a Anthony Perkins y se iba a rodar para la Warner Bros.

[11]​ Fonda debutó en el cine en 1960 con la película Tall Story (Me casaré contigo), bajo la dirección de Joshua Logan.

Después se inició en el teatro profesional con una atrevida pieza (que trataba sobre una mujer violada) comprada por Logan, There Was a Little Girl, estrenada en Broadway.

Lo siguiente fueron dos películas, Period of Adjustment (Reajuste matrimonial) y Walk on the Wild Side (La gata negra), ambas estrenadas en 1962.

En esta última, dirigida por Edward Dmytryk y protagonizada por Barbara Stanwyck, Fonda desempeña el papel de una prostituta en Nueva Orleáns, gracias al cual recibió el premio Globo de Oro a la nueva actriz del año.

Trabó amistad con la actriz Simone Signoret, quien la introdujo en los círculos izquierdistas y el compromiso político.

Apareció en la película Sunday in New York (Domingo en Nueva York), y recibe críticas mixtas; el periódico Newsday la describe como "la más encantadora joven actriz", mientras que la revista Harvard Lampoon la nombra como "la peor actriz del año".

Tras rodar con Alain Delon en Francia Los felinos (1964) dirigida por el veterano René Clément, en 1965 protagonizó junto a Lee Marvin la comedia Cat Ballou (La ingenua explosiva).

Después de Cat Ballou, la actriz intervino en el drama La jauría humana, dentro de un extenso reparto con Marlon Brando, Angie Dickinson y un joven Robert Redford, y también trabajó en las comedias cinematográficas Any Wednesday (Cualquier miércoles), de 1966, y en la comedia Barefoot in the Park (Descalzos por el parque, 1967), donde volvió a colaborar con Robert Redford.

En 1972 actúa junto a Yves Montand en la película Tout va bien (Todo va bien), donde es dirigida por Jean-Luc Godard y Jean-Pierre Gorin.

Sus siguientes películas son solo fracasos comerciales, como Steelyard Blues (Material americano) de 1973; especialmente sonado es el batacazo de la fantasía infantil The Blue Bird (El pájaro azul, 1976), dirigida por George Cukor y donde Fonda trabajó con Ava Gardner y Elizabeth Taylor.

En 1977 protagoniza dos películas: la comedia Fun with Dick and Jane (Roba sin mirar a quién), de la cual se rodaría un remake con Jim Carrey; y el drama Julia, donde Fonda tiene por compañera a Vanessa Redgrave.

En 1980, protagoniza la comedia Nine to Five junto a Lily Tomlin y Dolly Parton.

Encarnó a Nancy Reagan en The Butler (El mayordomo), participó en la comedia This Is Where I Leave You (Ahí os quedáis) y también ha tenido un papel en la multipremiada Youth (La juventud) de Paolo Sorrentino, codeándose con Michael Caine y Harvey Keitel.

Fonda ha mantenido eventos para firmar ejemplares por todos los Estados Unidos desde que publicó su libro.