Su primer trabajo relevante fue como protagonista del espectáculo unipersonal Whoopi Goldberg (1984-85), presentado en Broadway.

Su actuación en el teatro atrae la atención del cineasta Steven Spielberg, quien la contrata para protagonizar la película El color púrpura (1985), adaptación cinematográfica de la novela homónima.

En 1986, gracias a esta película, Goldberg consigue su primera candidatura al premio Óscar en la categoría de mejor actriz.

Allí trabaja junto a Stephen Collins, Carol Kane, John Wood y Annie Potts.

La película está inspirada en la canción del mismo nombre de Los Rolling Stones, tema musical incluido en la banda sonora.

Desde 1988 hasta 1993, aparece frecuentemente en la serie televisiva Star Trek: The Next Generation interpretando a "Guinan".

Allí su papel fue el de Oda Mae Brown, una falsa médium que estafa a creyentes en la vida del más allá.

Goldberg fue elegida para la sitcom producida por la cadena CBS durante 1990-91, Bagdad Cafe, en el rol de Brenda.

Un año después, en 1992, volvió a la televisión para presentar un programa de entrevistas diario, llamado The Whoopi Goldberg Show, que se mantuvo al aire durante una temporada.

Protagoniza la película fantástica Bogus (1996), donde trabaja junto a Gérard Depardieu y Haley Joel Osment.

También en 1996, aparece en la comedia The Associate, donde comparte escena con Dianne Wiest y Eli Wallach.

El reparto incluye a los actores Ben Kingsley, Christopher Lloyd, Peter Ustinov, Robbie Coltrane y Miranda Richardson.

Posteriormente, asumió los estelares en las cintas Kingdom Come y Rat Race (ambas de 2001).

En ese mismo año, realiza una participación especial en la serie televisiva de Nickelodeon The Naked Brothers Band.

En 2007, Goldberg fue seleccionada por la cadena estadounidense ABC para reemplazar a Rosie O'Donnell como copresentadora del programa matutino de conversación The View (1997-presente).

En 2009, Goldberg gana por primera vez el premio Daytime Emmy por "Mejor presentadora de un Talk-show".

Su primera y única hija, Alexandrea Martin, nació el mismo año en el que ellos contrajeron matrimonio.

En 1994, contrajo matrimonio con el actor Lyle Trachtenberg, de quien se divorció al año siguiente.