Mientras trabajaba como programador de computadoras en un banco, se interesó por la composición musical y el canto en armonía cercana, y logró que algunas de sus canciones fueran grabadas por varios artistas, como The Monkees.

[5]​ Su éxito "Everybody's Talkin'" (escrito por Fred Neil) fue el tema principal en la película de 1969 Midnight Cowboy protagonizada por Jon Voight.

Una versión de su canción "One", lanzada por Three Dog Night en 1969, alcanzó el puesto número cinco.

A veces llamado "el Beatle estadounidense",[7]​ formó amistades cercanas con John Lennon y Ringo Starr.

En 1994, Nilsson murió de un infarto mientras grababa lo que se convertiría en su último álbum, Losst and Founnd, lanzado en 2019.

Un éxito menor en el momento de su lanzamiento, la canción se haría más popular un año después cuando apareció en la película Midnight Cowboy, y le valdría a Nilsson su primer premio Grammy.

Ese mismo año grabó con el productor Richard Perry el álbum más exitoso de su carrera, Nilsson Schmilsson, que incluyó sus mayores éxitos: "Without You", una canción original del grupo Badfinger y "Coconut".

[13]​ También en ese año, Nilsson coprotagonizó la película Son of Dracula, al lado de Ringo Starr, cuya banda sonora fue también producida por ambos y editada por Rapple Records.

El disco incluye los éxitos: "Without You", "Jump Into The Fire", "Remember" y "Daybreak".

[11]​ Escribió todas las canciones del musical Popeye (1980) de Robert Altman, cuya banda sonora recibió críticas desfavorables.

[16]​ Nilsson hizo su última aparición en vivo el 1 de septiembre de 1992, cuando se unió a Ringo Starr & His All-Starr Band en el escenario del Caesars Palace en Las Vegas, Nevada para interpretar "Without You", con Todd Rundgren cantando las notas altas.

[16]​ Para entonces la salud de Nilsson se había deteriorado y sufrió un ataque cardíaco masivo en 1993.

[1]​ Al año siguiente, fue puesta en venta la antología que grabó con RCA, llamada Personal Best: The Harry Nilsson Anthology.

[18]​ Años después esta canción sería interpretada por Mariah Carey, llegando al número uno en las listas de varios países.