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Espironolactona

Espironolactona 25 mg

La espironolactona , que se vende bajo la marca Aldactone , entre otras, es un medicamento diurético que se utiliza principalmente para tratar la acumulación de líquido debido a insuficiencia cardíaca , cicatrización hepática o enfermedad renal . [4] También se utiliza en el tratamiento de la presión arterial alta y el potasio bajo en sangre que no mejora con suplementos , la pubertad precoz en los niños, el acné y el crecimiento excesivo de vello en las mujeres. [4] [22] [23] La espironolactona se toma por vía oral . [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen anomalías electrolíticas , particularmente potasio alto en sangre , náuseas, vómitos, dolor de cabeza, erupciones cutáneas y disminución del deseo sexual. [4] En aquellos con problemas de hígado o riñón, se debe tener especial cuidado. [4] La espironolactona no ha sido bien estudiada en el embarazo y no debe usarse para tratar la presión arterial alta del embarazo . [3] También es un esteroide que bloquea los efectos de las hormonas aldosterona y, en menor grado, testosterona , causando algunos efectos similares al estrógeno . [24] [ ¿ fuente no confiable? ] [25] [26] [ ¿ fuente médica no confiable? ] [4] [27] La ​​espironolactona pertenece a una clase de medicamentos conocidos como diuréticos ahorradores de potasio . [4]

La espironolactona fue descubierta en 1957 y se introdujo en 1959. [28] [29] [30] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [31] Está disponible como medicamento genérico . [4] En 2022, fue el 52.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 12  millones de recetas. [32] [33] La espironolactona tiene un historial de uso en la comunidad trans. [34] Su uso continúa a pesar del auge de varias alternativas accesibles como la bicalutamida y el acetato de ciproterona con una acción más precisa y menos efectos secundarios. [24] [25]

Usos médicos

La espironolactona se utiliza principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca , afecciones edematosas como el síndrome nefrótico o la ascitis en personas con enfermedad hepática , hipertensión esencial , niveles bajos de potasio en sangre , hiperaldosteronismo secundario (como ocurre con la cirrosis hepática ) y síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primario). [ cita médica requerida ] El uso más común de la espironolactona es en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. [35] Por sí sola, la espironolactona es solo un diurético débil porque se dirige principalmente a la nefrona distal ( túbulo colector ), donde solo se reabsorben pequeñas cantidades de sodio , pero se puede combinar con otros diuréticos para aumentar la eficacia. [ cita médica requerida ] La clasificación de la espironolactona como un "diurético ahorrador de potasio" se ha descrito como obsoleta. [36] La espironolactona también se usa para tratar el síndrome de Bartter debido a su capacidad para elevar los niveles de potasio. [37]

La espironolactona tiene actividad antiandrogénica. Por esta razón, se utiliza para tratar una variedad de afecciones dermatológicas en las que los andrógenos desempeñan un papel. Algunos de estos usos incluyen acné , seborrea , hirsutismo y pérdida de cabello de patrón en mujeres. [38] La espironolactona se utiliza para el tratamiento del hirsutismo en los Estados Unidos. [39] Las dosis altas de espironolactona, que son necesarias para efectos antiandrogénicos considerables, no se recomiendan para los hombres debido al alto riesgo de feminización y otros efectos secundarios. La espironolactona se puede utilizar para tratar los síntomas del hiperandrogenismo , como el debido al síndrome de ovario poliquístico . [40]

Insuficiencia cardiaca

Si bien los diuréticos de asa siguen siendo la primera opción para la mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca , se ha demostrado que la espironolactona reduce tanto la morbilidad como la mortalidad en numerosos estudios y sigue siendo un agente importante para tratar la retención de líquidos, el edema y los síntomas de insuficiencia cardíaca. Las recomendaciones actuales de la Asociación Estadounidense del Corazón son utilizar espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la NYHA que tengan una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 35 %. [41]

La espironolactona mejora la función diastólica del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada , sin embargo no tiene efecto sobre la mortalidad y la hospitalización. [42] [43]

Debido a sus propiedades antiandrogénicas, la espironolactona puede causar efectos asociados con niveles bajos de andrógenos e hipogonadismo en los hombres. Por esta razón, a los hombres normalmente no se les prescribe espironolactona por más de un corto período de tiempo, por ejemplo, para una exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca. Un medicamento más nuevo, eplerenona , ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y carece de los efectos antiandrogénicos de la espironolactona. Como tal, es mucho más adecuado para los hombres para quienes se elige la medicación a largo plazo. Sin embargo, la eplerenona puede no ser tan eficaz como la espironolactona o el medicamento relacionado canrenona para reducir la mortalidad por insuficiencia cardíaca. [44]

Hipertensión

Aproximadamente 1 de cada 100 personas con hipertensión tienen niveles elevados de aldosterona; en estas personas, el efecto antihipertensivo de la espironolactona puede superar al de los regímenes combinados complejos de otros antihipertensivos, ya que se dirige a la causa primaria de la presión arterial elevada. Sin embargo, una revisión Cochrane encontró efectos adversos a dosis altas y poco efecto sobre la presión arterial a dosis bajas en la mayoría de las personas con presión arterial alta. [45] No hay evidencia de un resultado orientado a la persona en ninguna dosis en este grupo. [45]

Niveles altos de aldosterona

La espironolactona se utiliza en el tratamiento del hiperaldosteronismo (niveles elevados de aldosterona o exceso de mineralocorticoides), por ejemplo, el aldosteronismo primario (síndrome de Conn). [46] Los antimineralocorticoides como la espironolactona y la eplerenona son tratamientos de primera línea para el hiperaldosteronismo. [46] Mejoran la presión arterial y los niveles de potasio, así como la hipertrofia ventricular izquierda , la albuminuria y el grosor de la íntima-media carotídea , en personas con aldosteronismo primario. [46] En personas con hiperaldosteronismo debido a un adenoma adrenocortical unilateral productor de aldosterona , se debe preferir la suprarrenalectomía en lugar de los antimineralocorticoides. [46] La espironolactona no debe usarse para tratar el aldosteronismo primario en el embarazo debido a su riesgo de teratogenicidad relacionado con los antiandrógenos en fetos masculinos. [47] [48] [49] [50]

Afecciones de la piel y el cabello

Los andrógenos como la testosterona y la DHT desempeñan un papel crítico en la patogénesis de una serie de condiciones dermatológicas, incluyendo piel grasa , acné , seborrea , hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial/corporal en mujeres) y pérdida de cabello de patrón masculino (alopecia androgénica). [51] [52] En demostración de esto, las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS) no producen sebo ni desarrollan acné y tienen poco o ningún vello corporal , púbico o axilar . [53] [54] Además, los hombres con deficiencia congénita de 5α-reductasa tipo II , siendo la 5α-reductasa una enzima que potencia en gran medida los efectos androgénicos de la testosterona en la piel, tienen poco o ningún acné, escaso vello facial , vello corporal reducido y, según se informa, ninguna incidencia de pérdida de cabello de patrón masculino. [55] [56] [57] [58] [59] Por el contrario, el hiperandrogenismo en mujeres, por ejemplo debido al síndrome de ovario poliquístico (SOP) o hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), se asocia comúnmente con acné e hirsutismo, así como con virilización (masculinización) en general. [51] De acuerdo con lo anterior, los antiandrógenos son altamente efectivos en el tratamiento de las afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos antes mencionadas . [60] [61]

Debido a la actividad antiandrogénica de la espironolactona, puede ser bastante eficaz en el tratamiento del acné en las mujeres. [62] [63] [64] Además, la espironolactona reduce el aceite que se produce naturalmente en la piel y se puede utilizar para tratar la piel grasa. [63] [65] [52] Aunque no es el propósito principal previsto del medicamento, se descubrió que la capacidad de la espironolactona para ser útil con problemas de piel y condiciones de acné era uno de los efectos secundarios beneficiosos y ha sido bastante exitoso. [63] [65] A menudo, para las mujeres que tratan el acné, se prescribe espironolactona y se combina con una píldora anticonceptiva . [63] [65] Se han observado resultados positivos en la combinación de estos dos medicamentos, aunque estos resultados pueden no verse hasta tres meses después. [63] [65] Se ha informado que la espironolactona produce una mejora del 50 al 100% en el acné en dosis suficientemente altas. [66] La respuesta al tratamiento generalmente requiere de 1 a 3 meses en el caso del acné y hasta 6 meses en el caso del hirsutismo. [66] Generalmente se requiere terapia continua para evitar la recaída de los síntomas. [66] La espironolactona se usa comúnmente en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y se considera un antiandrógeno de primera línea para esta indicación. [67] La ​​espironolactona se puede usar en el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón femenino (pérdida de cabello del cuero cabelludo de patrón en mujeres). [68] Hay evidencia tentativa de baja calidad que respalda su uso para esta indicación. [69] Aunque aparentemente es eficaz, no todos los casos de pérdida de cabello de patrón femenino dependen de los andrógenos. [70]

Los antiandrógenos como la espironolactona son teratógenos específicos masculinos que pueden feminizar fetos masculinos debido a sus efectos antiandrogénicos. [60] [71] [72] Por esta razón, se recomienda que los antiandrógenos solo se utilicen para tratar a mujeres en edad reproductiva junto con un método anticonceptivo adecuado. [60] [71] [72] Los anticonceptivos orales, que contienen un estrógeno y una progestina , se utilizan típicamente para este propósito. [60] Además, los anticonceptivos orales en sí mismos son antiandrógenos funcionales y son independientemente efectivos en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos y, por lo tanto, pueden aumentar significativamente la efectividad de los antiandrógenos en el tratamiento de tales afecciones. [60] [73]

La espironolactona no se utiliza generalmente en hombres para el tratamiento de afecciones dermatológicas dependientes de andrógenos debido a sus efectos secundarios feminizantes, pero es eficaz para tales indicaciones en hombres de manera similar. [68] Como ejemplo, se ha informado que la espironolactona reduce los síntomas del acné en los hombres. [74] Un ejemplo adicional es la utilidad de la espironolactona como antiandrógeno en mujeres transgénero. [75] [76] [77]

También se ha descubierto que la espironolactona tópica es eficaz en el tratamiento del acné. [78] Como resultado, las formulaciones farmacéuticas tópicas que contenían crema de espironolactona al 2% o al 5% comenzaron a estar disponibles en Italia para el tratamiento del acné y el hirsutismo a principios de los años 1990. [79] [80] Los productos se discontinuaron en 2006 cuando las cremas se agregaron a la lista de sustancias dopantes con un decreto del Ministerio de Salud ese año. [80]

Comparación

La espironolactona, el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida y el antiandrógeno no esteroide flutamida parecen tener una eficacia similar en el tratamiento del hirsutismo. [67] [81] [82] Sin embargo, algunas investigaciones clínicas han descubierto que la eficacia de la espironolactona para el hirsutismo es mayor que la de la finasterida pero menor que la de la flutamida. [67] La ​​combinación de espironolactona con finasterida es más eficaz que cualquiera de ellos por separado para el hirsutismo y la combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva es más eficaz que una píldora anticonceptiva sola. [67] Un estudio mostró que la espironolactona o el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona, ambos en combinación con una píldora anticonceptiva, tenían una eficacia equivalente para el hirsutismo. [67] La ​​espironolactona se considera un tratamiento de primera línea para el hirsutismo, la finasterida y el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona se consideran tratamientos de segunda línea, y la flutamida ya no se recomienda para el hirsutismo debido a problemas de toxicidad hepática . [67] El antiandrógeno no esteroide bicalutamida es una opción alternativa a la flutamida con una seguridad mejorada . [83] [84]

La combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva en el tratamiento del acné parece tener una eficacia similar a una píldora anticonceptiva sola y a la combinación de una píldora anticonceptiva con acetato de ciproterona, flutamida o finasterida. [63] Sin embargo, esto se basó en evidencia de baja a muy baja calidad. [63] La espironolactona puede ser más eficaz que las píldoras anticonceptivas en el tratamiento del acné, y la combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva puede tener una mayor eficacia para el acné que cualquiera de ellas sola. [85] Además, algunas investigaciones clínicas han encontrado que la flutamida es más eficaz que la espironolactona en el tratamiento del acné. [63] En un estudio, la flutamida redujo las puntuaciones de acné en un 80% en 3 meses, mientras que la espironolactona redujo los síntomas solo en un 40% en el mismo período de tiempo. [86] [87] [88] Sin embargo, el uso de flutamida para el acné está limitado por su toxicidad hepática. [89] [90] [91] [92] La bicalutamida también es una alternativa potencial a la flutamida para el acné. [93] [94] La espironolactona puede considerarse un tratamiento de primera línea para el acné en aquellos que no han respondido a otros tratamientos estándar, como las terapias tópicas, y en ciertas otras circunstancias, aunque esto es controvertido debido a los efectos secundarios de la espironolactona y su teratogenicidad . [85] [61]

No hay suficiente evidencia clínica para comparar la eficacia de la espironolactona con otros antiandrógenos para la pérdida de cabello de patrón femenino. [95] La eficacia de la espironolactona en el tratamiento tanto del acné como del hirsutismo parece depender de la dosis, siendo las dosis más altas más efectivas que las dosis más bajas. [85] [96] [97] Sin embargo, las dosis más altas también tienen mayores efectos secundarios, como irregularidades menstruales . [63]

Terapia hormonal para personas transgénero

A pesar de las reacciones paradójicas , la espironolactona se usa fuera de etiqueta como un componente de la terapia hormonal feminizante en mujeres transgénero , especialmente en los Estados Unidos (donde el acetato de ciproterona no está disponible), generalmente además de un estrógeno . [98] [ ¿ fuente poco confiable? ] [75] [76] [77] Alternativas como la bicalutamida no tienen un nivel similar de popularidad. [99] Como el efecto antiandrogénico de la espironolactona aparece solo en dosis altas, puede tener una amplia gama de efectos secundarios que no se encuentran en los antiandrógenos que actúan más exclusivamente en el receptor de andrógenos. [24] [25] [26] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Cuando se combina con estradiol, los efectos en las mujeres transgénero incluyen disminución del vello corporal de patrón masculino , inducción del desarrollo mamario y de la feminización en general, y reducción de las erecciones espontáneas . [77]

Formularios

La espironolactona está disponible en forma de comprimidos (25 mg, 50 mg, 100 mg; marca Aldactone, otros) y suspensiones (25 mg/5 ml; marca Carospir) para uso oral . [100] [101] [102] [103] [104] [ verificación fallida ] También se ha comercializado en forma de crema tópica al 2% y 5% en Italia para el tratamiento del acné y el hirsutismo bajo la marca Spiroderm, pero este producto ya no está disponible. [5] [105] El medicamento también está disponible en combinación con otros medicamentos, como hidroclorotiazida (marca Aldactazide, otros). [104] [ verificación fallida ] [106] La espironolactona tiene poca solubilidad en agua y, por este motivo, solo se han desarrollado formulaciones orales y tópicas; no se utilizan otras vías de administración como la inyección intravenosa . [11] El único antimineralocorticoide que está disponible como solución para uso parenteral es el medicamento relacionado canrenoato de potasio . [107]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la espironolactona incluyen hipercalemia (niveles altos de potasio), enfermedad renal grave y terminal (debido al alto riesgo de hipercalemia, excepto posiblemente en aquellos en diálisis ), enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal y niveles bajos de aldosterona) y uso concomitante de eplerenona . [8] [108] También debe usarse con precaución en personas con ciertos trastornos neurológicos , así como en aquellos que experimentan o han experimentado anuria (falta de producción de orina), lesión renal aguda o deterioro significativo de la función excretora renal con riesgo de hipercalemia. [8]

Efectos secundarios

Uno de los efectos secundarios más comunes de la espironolactona es la micción frecuente . Otros efectos secundarios generales incluyen deshidratación , hiponatremia ( niveles bajos de sodio ), hipotensión leve ( presión arterial baja ), [86] ataxia (falta de coordinación muscular), somnolencia , mareos , [86] piel seca y erupciones cutáneas . Debido a su actividad antiandrogénica, la espironolactona puede, en los hombres, causar sensibilidad mamaria , ginecomastia (desarrollo mamario), feminización en general y desmasculinización , así como disfunción sexual que incluye pérdida de la libido y disfunción eréctil , aunque estos efectos secundarios suelen limitarse a dosis altas de espironolactona. [109] En dosis muy altas (400 mg/día), la espironolactona también se ha asociado con atrofia testicular y fertilidad reversiblemente reducida , incluidas anomalías del semen como disminución del recuento y la motilidad de los espermatozoides en los hombres. [110] [111] Sin embargo, estas dosis de espironolactona rara vez se utilizan clínicamente. [111] En las mujeres, la espironolactona puede causar irregularidades menstruales , dolor en los senos y agrandamiento de los senos . [38] [63] [112] Aparte de estos efectos adversos, los efectos secundarios de la espironolactona en mujeres que toman dosis altas son mínimos y es bien tolerada. [63] [86] [113]

Un posible efecto secundario de la espironolactona es la hipercalemia (niveles elevados de potasio ), que, en casos graves, puede poner en peligro la vida. [8] La hipercalemia puede presentarse como una acidosis metabólica con brecha aniónica normal. [8] Se ha informado de que la adición de espironolactona a los diuréticos de asa en personas con insuficiencia cardíaca se asoció a un mayor riesgo de hipercalemia y lesión renal aguda . [114] La espironolactona puede aumentar el riesgo de problemas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, calambres y gastritis . [8] [115] Además, ha habido alguna evidencia que sugiere una asociación entre el uso del medicamento y el sangrado del estómago y el duodeno , [8] aunque no se ha establecido una relación causal entre ambos. [116] [117] Además, la espironolactona es inmunosupresora en el tratamiento de la sarcoidosis . [118]

La mayoría de los efectos secundarios de la espironolactona dependen de la dosis. [62] La espironolactona en dosis bajas generalmente se tolera muy bien. [62] Incluso dosis más altas de espironolactona, como 100 mg/día, son bien toleradas en la mayoría de las personas. [62] Los efectos secundarios dependientes de la dosis de la espironolactona incluyen irregularidades menstruales, dolor y agrandamiento de los senos, hipotensión ortostática e hipercalemia. [62] Los efectos secundarios de la espironolactona suelen ser leves y rara vez dan lugar a la interrupción del tratamiento. [62]

Niveles altos de potasio

La espironolactona puede causar hipercalemia o niveles elevados de potasio en sangre. [111] En raras ocasiones, esto puede ser mortal. [111] De las personas con enfermedad cardíaca a las que se les prescriben dosis típicas de espironolactona, entre el 10 y el 15 % desarrollan algún grado de hipercalemia y el 6 % desarrollan hipercalemia grave. [111] Con dosis más altas, se ha observado una tasa de hipercalemia del 24 %. [119] Un aumento abrupto e importante en la tasa de hospitalización debido a hipercalemia de 0,2% a 11% y en la tasa de muerte debido a hipercalemia de 0,3 por 1.000 a 2,0 por 1.000 entre principios de 1994 y finales de 2001 se ha atribuido a un aumento paralelo en el número de recetas escritas para espironolactona tras la publicación del Estudio de Evaluación Aleatorizado de Aldactona (RALES) en julio de 1999. [111] [119] [120] [35] Sin embargo, otro estudio poblacional en Escocia no logró replicar estos hallazgos. [121] [122] El riesgo de hipercalemia con espironolactona es mayor en los ancianos, en personas con insuficiencia renal (p. ej., debido a enfermedad renal crónica o nefropatía diabética ), en personas que toman ciertos otros medicamentos (incluidos inhibidores de la ECA , bloqueadores de los receptores de angiotensina II , medicamentos antiinflamatorios no esteroides , el antibiótico trimetoprima y suplementos de potasio ) y en dosis más altas de espironolactona. [111] [35] [123] [124]

Aunque la espironolactona plantea un riesgo importante de hipercalemia en los ancianos, en aquellos con enfermedad renal o cardiovascular, y/o en aquellos que toman medicamentos o suplementos que aumentan los niveles de potasio circulante, un gran estudio retrospectivo encontró que la tasa de hipercalemia en mujeres jóvenes sin tales características que habían sido tratadas con altas dosis de espironolactona para afecciones dermatológicas no difirió de la de los controles. [63] [65] [125] Esta fue la conclusión de una revisión sistemática híbrida de 2017 de estudios de espironolactona para el acné en mujeres también, que encontró que la hipercalemia era rara y era invariablemente leve y clínicamente insignificante. [63] Estos hallazgos sugieren que la hipercalemia puede no ser un riesgo significativo en tales individuos, y que el monitoreo rutinario de los niveles de potasio circulante puede ser innecesario en esta población. [63] [65] [125] Sin embargo, otras fuentes han afirmado que, no obstante, la hipercalemia también puede ocurrir en personas con una función renal más normal y presumiblemente sin tales factores de riesgo. [35] Puede justificarse la realización de pruebas ocasionales según cada caso en aquellas personas con factores de riesgo conocidos. [63] Los efectos secundarios de la espironolactona que pueden ser indicativos de hipercalemia y que, si son persistentes, podrían justificar la realización de pruebas de potasio sérico incluyen náuseas, fatiga y, en particular, debilidad muscular. [63] Cabe destacar que la no realización de controles sistemáticos de potasio con espironolactona en mujeres jóvenes reduciría los costos asociados con su uso. [63]

Entre los individuos jóvenes de género diverso que toman espironolactona, la hipercalemia es rara y (si está presente) transitoria y asintomática. Las dosis más altas no parecen aumentar los riesgos en esta población. [126] Un estudio retrospectivo más amplio encontró que la tasa de hipercalemia en individuos de género diverso está correlacionada con la edad, siendo aquellos mayores de 45 años los que tienen mayor riesgo. El hallazgo sugiere que los pacientes menores de 45 años o mayores sin otras afecciones que afecten el manejo del potasio pueden evitar el monitoreo de rutina. [127]

Cambios en los senos

La espironolactona puede causar dolor y agrandamiento de los senos en las mujeres. [128] [129] Esto es "probablemente debido a los efectos estrogénicos en el tejido diana". [111] En dosis bajas, se ha informado de sensibilidad en los senos en solo el 5% de las mujeres, pero en dosis altas, se ha informado en hasta el 40% de las mujeres. [130] [62] El agrandamiento y la sensibilidad de los senos pueden ocurrir en el 26% de las mujeres en dosis altas. [86] Algunas mujeres consideran que el agrandamiento de los senos inducido por la espironolactona es un efecto positivo. [63]

La espironolactona también produce comúnmente y de forma dosis-dependiente ginecomastia (desarrollo de los senos) como efecto secundario en los hombres. [110] [129] [131] [132] En dosis bajas, la tasa es solo del 5 al 10%, [132] pero en dosis altas, hasta el 50% o más de los hombres pueden desarrollar ginecomastia. [110] [129] [131] En el estudio RALES, el 9,1% de los hombres que tomaron 25 mg/día de espironolactona desarrollaron ginecomastia, en comparación con el 1,3% de los controles. [133] Por el contrario, en estudios de hombres sanos que recibieron espironolactona en dosis altas, la ginecomastia se produjo en 3 de 10 (30%) con 100 mg/día, en 5 de 8 (62,5%) con 200 mg/día y en 6 de 9 (66,7%) con 400 mg/día, en relación con ninguno de los 12 controles. [134] [135] La gravedad de la ginecomastia con espironolactona varía considerablemente, pero suele ser leve. [110] Al igual que con el agrandamiento de las mamas causado por la espironolactona en las mujeres, la ginecomastia debida a la espironolactona en los hombres suele ir acompañada, aunque de forma inconsistente, de dolor en las mamas. [110] En el estudio RALES, solo el 1,7% de los hombres desarrolló dolor en las mamas, en relación con el 0,1% de los controles. [133]

Se ha descubierto que el tiempo de aparición de la ginecomastia inducida por espironolactona es de 27 ± 20 meses en dosis bajas y de 9 ± 12 meses en dosis altas. [133] La ginecomastia inducida por espironolactona generalmente remite después de algunas semanas luego de la interrupción del medicamento. [110] Sin embargo, después de una duración suficiente de ginecomastia (p. ej., un año), se produce hialinización y fibrosis del tejido y la ginecomastia inducida por fármacos puede volverse irreversible. [136] [137]

Trastornos menstruales

La espironolactona en dosis más altas puede causar irregularidades menstruales como efecto secundario en las mujeres. [62] Estas irregularidades incluyen metrorragia (sangrado intermenstrual), amenorrea (ausencia de menstruación) y sangrado intermenstrual . [62] Son comunes durante la terapia con espironolactona, con un 10 a 50% de mujeres experimentándolas en dosis moderadas y casi todas experimentándolas en dosis altas. [86] [111] Por ejemplo, alrededor del 20% de las mujeres experimentaron irregularidades menstruales con 50 a 100 mg/día de espironolactona, mientras que alrededor del 70% experimentó irregularidades menstruales con 200 mg/día. [62] La mayoría de las mujeres que toman dosis moderadas de espironolactona desarrollan amenorrea, y la menstruación normal generalmente regresa dentro de los dos meses posteriores a la interrupción. [111] La espironolactona produce un patrón irregular y anovulatorio de ciclos menstruales . [86] También se asocia con metrorragia y menorragia (sangrado menstrual abundante) en grandes porcentajes de mujeres, [128] así como con polimenorrea (ciclos menstruales cortos). [138] [139] Se informa que el medicamento no tiene ningún efecto anticonceptivo . [140]

Se ha sugerido que la débil actividad progestágena de la espironolactona es responsable de estos efectos, aunque esto no se ha establecido y se ha demostrado que la espironolactona posee una actividad progestágena y antiprogestágena insignificante incluso en dosis altas en mujeres. [86] [141] [142] Una causa alternativa propuesta es la inhibición de la 17α-hidroxilasa y, por lo tanto, del metabolismo de los esteroides sexuales por la espironolactona y los cambios consiguientes en los niveles de hormonas sexuales. [110] De hecho, el genotipo CYP17A1 está asociado con la polimenorrea. [143] Independientemente de su mecanismo, los trastornos menstruales asociados con la espironolactona generalmente se pueden controlar bien mediante un tratamiento concomitante con una píldora anticonceptiva , debido al componente de progestina . [86] [144]

Cambios de humor

Las investigaciones son mixtas sobre si los antimineralocorticoides como la espironolactona tienen efectos positivos o negativos en el estado de ánimo . [145] [146] [147] En cualquier caso, es posible que la espironolactona pueda tener la capacidad de aumentar el riesgo de síntomas depresivos . [145] [146] [147] Sin embargo, una revisión sistemática híbrida de 2017 encontró que la incidencia de depresión en mujeres tratadas con espironolactona para el acné fue inferior al 1%. [63] Asimismo, un estudio observacional de 10 años encontró que la incidencia de depresión en 196 mujeres transgénero que tomaban espironolactona en dosis altas en combinación con un estrógeno fue inferior al 1%. [148]

Cambios lipídicos

Se ha descubierto que la espironolactona aumenta el colesterol LDL ("malo") y disminuye los niveles de colesterol HDL ("bueno") en las dosis relativamente altas utilizadas en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). [149] [150] Como tal, puede tener efectos desfavorables en el perfil lipídico de la sangre en este contexto. [149] [150] Los niveles elevados de colesterol LDL son un factor de riesgo potencial para enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis o la enfermedad cardíaca coronaria . [151] En consecuencia, se ha dicho que no se debe administrar espironolactona a mujeres con dislipidemia (p. ej., colesterol alto ). [149] [150] También se han observado cambios lipídicos desfavorables con otros antiandrógenos, como el acetato de ciproterona [152] [153] y la bicalutamida . [154] [84]

Reacciones raras

Aparte de la hipercalemia, la espironolactona puede causar raramente reacciones adversas como anafilaxia , insuficiencia renal , [155] hepatitis (dos casos notificados, ninguno grave), [156] agranulocitosis , síndrome DRESS , síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica . [157] [158] Se han notificado cinco casos de cáncer de mama en pacientes que tomaron espironolactona durante períodos prolongados de tiempo. [111] [132]

Cuerpos de espironolactona

Micrografía ( tinción H&E ) de una glándula suprarrenal que muestra cuerpos de espironolactona.

La administración a largo plazo de espironolactona da lugar a la característica histológica de los "cuerpos de espironolactona" en la corteza suprarrenal . Los cuerpos de espironolactona son inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas , redondas y laminadas concéntricamente, rodeadas de halos transparentes en preparaciones teñidas con hematoxilina y eosina . [159]

Embarazo y lactancia

La espironolactona puede atravesar la placenta . [128] Se ha descubierto que está presente en la leche materna de madres lactantes. [8] Sin embargo, solo cantidades muy pequeñas de espironolactona y su metabolito canrenona ingresan a la leche materna , y la cantidad recibida por un bebé durante la lactancia (<0,5% de la dosis de la madre) se considera insignificante. [160]

Un estudio encontró que la espironolactona no estaba asociada con teratogenicidad en la descendencia de ratas. [161] [162] [163] Sin embargo, debido a que es un antiandrógeno, la espironolactona podría teóricamente tener el potencial de causar feminización de fetos masculinos en dosis suficientes. [161] [162] De acuerdo con esto, un estudio posterior encontró que la feminización parcial de los genitales ocurrió en la descendencia masculina de ratas que recibieron dosis de espironolactona que eran cinco veces más altas que las que se usan normalmente en humanos (200 mg/kg por día). [161] [163] Otro estudio encontró anormalidades permanentes del tracto reproductivo relacionadas con la dosis en crías de ratas de ambos sexos en dosis más bajas (50 a 100 mg/kg por día). [163]

En la práctica, sin embargo, aunque la experiencia es limitada, nunca se ha informado que la espironolactona cause feminización observable o cualquier otro defecto congénito en humanos. [161] [162] [164] [165] Entre 31 recién nacidos humanos expuestos a la espironolactona en el primer trimestre, no hubo signos de ningún defecto de nacimiento específico . [165] Un informe de caso describió a una mujer a la que se le recetó espironolactona durante el embarazo de trillizos y dio a luz a los tres (un niño y dos niñas) sanos; no hubo feminización en el niño. [165] Además, la espironolactona se ha utilizado en dosis altas para tratar a mujeres embarazadas con síndrome de Bartter , y ninguno de los bebés (tres niños, dos niñas) mostró toxicidad, incluida la feminización en los bebés varones. [160] [161] Existen hallazgos similares, aunque también limitados, para otro antiandrógeno, el acetato de ciproterona (defectos genitales prominentes en ratas macho, pero ninguna anormalidad en humanos (incluida la feminización de fetos machos) tanto en una dosis baja de 2 mg/día como en dosis altas de 50 a 100 mg/día). [165] En cualquier caso, no obstante, no se recomienda la espironolactona durante el embarazo debido a preocupaciones teóricas relacionadas con la feminización de los machos y también a la posible alteración de los niveles de potasio fetal. [161] [166]

Una revisión sistemática de 2019 no encontró evidencia suficiente de que la espironolactona cause defectos de nacimiento en humanos. [167] Sin embargo, tampoco hubo evidencia suficiente para estar seguros de que no lo hace. [167]

Sobredosis

La espironolactona es relativamente segura en caso de sobredosis aguda . [8] Los síntomas posteriores a una sobredosis aguda de espironolactona pueden incluir somnolencia , confusión , erupción maculopapular o eritematosa , náuseas , vómitos , mareos y diarrea . [8] En casos raros, puede producirse hiponatremia , hipercalemia o coma hepático en personas con enfermedad hepática grave . [8] Sin embargo, estas reacciones adversas son poco probables en caso de sobredosis aguda. [8] Puede producirse hipercalemia tras una sobredosis de espironolactona, especialmente en personas con función renal disminuida . [8] La espironolactona se ha estudiado en dosis orales extremadamente altas de hasta 2400 mg al día en ensayos clínicos . [107] [168] Su dosis letal media oral ( DL50 ) es superior a 1000 mg/kg en ratones, ratas y conejos. [8]

No existe un antídoto específico para la sobredosis de espironolactona. [8] El tratamiento puede consistir en la inducción del vómito o la evacuación del estómago mediante lavado gástrico . [8] El tratamiento de la sobredosis de espironolactona es de soporte, con el propósito de mantener la hidratación , el equilibrio electrolítico y las funciones vitales . [8] La espironolactona debe suspenderse en personas con deterioro de la función renal o hipercalemia. [8]

Interacciones

La espironolactona a menudo aumenta los niveles séricos de potasio y puede causar hipercalemia , una afección muy grave. Por lo tanto, se recomienda que las personas que usan este medicamento eviten los suplementos de potasio y los sustitutos de la sal que contengan potasio. [169] Los médicos deben tener cuidado de controlar los niveles de potasio tanto en hombres como en mujeres que toman espironolactona como diurético, especialmente durante los primeros doce meses de uso y siempre que se aumente la dosis. Los médicos también pueden recomendar que se les aconseje a algunos pacientes que limiten el consumo dietético de alimentos ricos en potasio. Sin embargo, datos recientes sugieren que tanto el control del potasio como la restricción dietética de la ingesta de potasio son innecesarios en mujeres jóvenes sanas que toman espironolactona para el acné [125] y en individuos jóvenes sanos de género diverso que toman espironolactona para terapia hormonal. [127] La ​​espironolactona junto con trimetoprima/sulfametoxazol aumenta la probabilidad de hipercalemia, especialmente en los ancianos. La porción de trimetoprima actúa para prevenir la excreción de potasio en el túbulo distal de la nefrona. [170]

Se ha informado que la espironolactona induce las enzimas CYP3A4 y ciertas UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), lo que puede provocar interacciones con varios medicamentos. [17] [171] [172] Sin embargo, también se ha informado que los metabolitos de la espironolactona inhiben irreversiblemente la CYP3A4. [173] En cualquier caso, se ha descubierto que la espironolactona reduce la biodisponibilidad del estradiol oral , lo que podría deberse a la inducción del metabolismo del estradiol a través de la CYP3A4. [174] También se ha descubierto que la espironolactona inhibe la UGT2B7 . [175] La espironolactona también puede tener muchas otras interacciones, más comúnmente con otros medicamentos para el corazón y la presión arterial, por ejemplo, digoxina . [8]

Se ha descubierto que el regaliz , que tiene una actividad mineralocorticoide indirecta al inhibir el metabolismo mineralocorticoide, inhibe los efectos antimineralocorticoides de la espironolactona. [176] [177] [178] Además, se ha descubierto que la adición de regaliz a la espironolactona reduce los efectos secundarios antimineralocorticoides de la espironolactona en mujeres tratadas con ella para el hiperandrogenismo, y por lo tanto el regaliz puede usarse para reducir estos efectos secundarios en mujeres tratadas con espironolactona como antiandrógeno que se sienten molestas por ellos. [176] [177] En el extremo opuesto del espectro, la espironolactona es útil para revertir la hipocalemia inducida por regaliz . [179] [180] Se ha descubierto que la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) atenúan la diuresis y la natriuresis inducidas por la espironolactona, pero no afectan su efecto antihipertensivo. [37] [181]

Algunas investigaciones han sugerido que la espironolactona podría interferir con la eficacia del tratamiento antidepresivo . Como el medicamento actúa como un antimineralocorticoide, se cree que podría reducir la eficacia de ciertos antidepresivos al interferir con la normalización del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y al aumentar los niveles de glucocorticoides como el cortisol . [182] [183] ​​Sin embargo, otras investigaciones contradicen esta hipótesis y han sugerido que la espironolactona podría producir efectos antidepresivos, por ejemplo, estudios que muestran efectos similares a los antidepresivos de la espironolactona en animales. [184]

Farmacología

Farmacodinamia

7α-Tiometilespironolactona , la principal forma activa de la espironolactona. Representa aproximadamente el 80% del efecto ahorrador de potasio de la espironolactona. [11] [185] [186]
Canrenona , la segunda forma activa principal de la espironolactona. Representa entre el 10 y el 25 % del efecto ahorrador de potasio de la espironolactona. [187]

La farmacodinámica de la espironolactona se caracteriza por una alta actividad antimineralocorticoide , una actividad antiandrogénica moderada y una débil inhibición de la esteroidogénesis , entre otras actividades menores. [107] [109] [134] La espironolactona es un profármaco , por lo que la mayoría de sus acciones están mediadas en realidad por sus diversos metabolitos activos . [107] Las principales formas activas de la espironolactona son la 7α-tiometilespironolactona (7α-TMS) y la canrenona (7α-destioacetil-δ 6 -espironolactona). [11] [107]

La espironolactona es un potente antimineralocorticoide. [11] Es decir, es un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MR), el objetivo biológico de mineralocorticoides como la aldosterona y la 11-desoxicorticosterona . [11] Al bloquear el MR, la espironolactona inhibe los efectos de los mineralocorticoides en el cuerpo. [11] La actividad antimineralocorticoide de la espironolactona es responsable de su eficacia terapéutica en el tratamiento del edema , la hipertensión arterial , la insuficiencia cardíaca , el hiperaldosteronismo y la ascitis debido a la cirrosis . [188] [189] También es responsable de muchos de los efectos secundarios de la espironolactona, como la frecuencia urinaria , la deshidratación , la hiponatremia , la presión arterial baja , la fatiga , los mareos , la acidosis metabólica , la disminución de la función renal y su riesgo de hipercalemia . [190] Debido a la actividad antimineralocorticoide de la espironolactona, los niveles de aldosterona aumentan significativamente con la medicación, lo que probablemente refleja un intento del cuerpo de mantener la homeostasis . [60] [86]

La espironolactona es un antiandrógeno moderado. [109] [141] [172] Es decir, es un antagonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [109] [141] [172] Al bloquear el AR, la espironolactona inhibe los efectos de los andrógenos en el cuerpo. [109] [141] [172] La actividad antiandrogénica de la espironolactona es principalmente responsable de su eficacia terapéutica en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos como el acné , la seborrea , el hirsutismo y la pérdida de cabello de patrón e hiperandrogenismo en mujeres, la pubertad precoz en niños con testotoxicosis y como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [141] [174] [191] También es el principal responsable de algunos de sus efectos secundarios, como sensibilidad mamaria , ginecomastia , feminización y desmasculinización en los hombres. [110] [191] El bloqueo de la señalización de andrógenos en la mama desinhibe las acciones de los estrógenos en este tejido. [192] Aunque es útil como antiandrógeno en mujeres, que tienen niveles bajos de testosterona en comparación con los hombres, [193] [194] se describe que la espironolactona tiene una actividad antiandrogénica relativamente débil. [195] [191] [196] [197]

La espironolactona es un inhibidor débil de la esteroidogénesis. [109] [134] [141] [198] Es decir, inhibe las enzimas esteroidogénicas o las enzimas involucradas en la producción de hormonas esteroides . [109] [134] [141] [198] Se ha descubierto in vitro que la espironolactona y/o sus metabolitos inhiben débilmente una amplia gama de enzimas esteroidogénicas, incluidas la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , la 17α-hidroxilasa , la 17,20-liasa , la 5α-reductasa , la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , la 11β-hidroxilasa , la 21-hidroxilasa y la aldosterona sintasa (18-hidroxilasa). [141] [198] [199] [200] Sin embargo, aunque dosis muy altas de espironolactona pueden disminuir considerablemente los niveles de hormonas esteroides en animales, la espironolactona ha mostrado efectos mixtos e inconsistentes sobre los niveles de hormonas esteroides en estudios clínicos, incluso en dosis clínicas altas. [63] [109] [134] [141] [172] En cualquier caso, los niveles de la mayoría de las hormonas esteroides, incluyendo testosterona y cortisol , generalmente no son modificados por la espironolactona en humanos, lo que puede estar relacionado en parte con la regulación positiva compensatoria de su síntesis. [109] [134] [201] La débil inhibición de la esteroidogénesis de la espironolactona podría contribuir a su eficacia antiandrogénica hasta cierto punto y puede explicar su efecto secundario de irregularidades menstruales en mujeres. [109] [110] Sin embargo, su inhibición de la síntesis de andrógenos es probablemente clínicamente insignificante. [66]

Se ha descubierto en algunos estudios que la espironolactona aumenta los niveles de estradiol , un estrógeno , aunque muchos otros estudios no han encontrado cambios en los niveles de estradiol. [109] [134] El mecanismo por el cual la espironolactona aumenta los niveles de estradiol no está claro, pero puede implicar la inhibición de la inactivación del estradiol en estrona y la mejora de la conversión periférica de testosterona en estradiol. [202] [203] Es notable que se haya descubierto in vitro que la espironolactona actúa como un inhibidor débil de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 , una enzima que participa en la conversión del estradiol en estrona. [204] [205] El aumento de los niveles de estradiol con espironolactona puede estar involucrado en su preservación de la densidad ósea y en sus efectos secundarios como sensibilidad mamaria, agrandamiento de los senos y ginecomastia en mujeres y hombres. [202] [206] [207]

En respuesta a la actividad antimineralocorticoide de la espironolactona, y en un intento de mantener la homeostasis , el cuerpo aumenta la producción de aldosterona en la corteza suprarrenal . [208] [209] [210] Algunos estudios han encontrado que los niveles de cortisol , una hormona glucocorticoide que también se produce en la corteza suprarrenal, también aumentan. [209] [210] [211] La espironolactona "actúa en el lado basolateral del túbulo distal superior así como en el túbulo colector", y no tiene efectos similares a los glucocorticoides en estos sitios específicos; A veces se puede prescribir como una alternativa a los glucocorticoides para pacientes con aldosteronismo remediable con glucocorticoides caracterizado por un exceso de aldosterona, [141] [212] [97] [213] En pacientes "que recibieron espironolactona, hubo una correlación positiva significativa entre el cambio en el cortisol y el cambio en la HbA1c (r = 0,489, P = .003)". [214] Los pacientes que toman espironolactona deben ser monitoreados para detectar efectos secundarios que incluyen mareos, dolor de cabeza, fatiga, diarrea, hipertrigliceridemia y enzimas hepáticas elevadas. [215] [216]

Otras actividades de la espironolactona pueden incluir interacciones muy débiles con los receptores de estrógeno y progesterona y agonismo del receptor X de pregnano . [97] [217] Estas actividades podrían contribuir a las irregularidades menstruales y los efectos secundarios de la espironolactona en los senos y a sus interacciones farmacológicas , respectivamente. [218] [219] [220]

Farmacocinética

La farmacocinética de la espironolactona no se ha estudiado bien, en parte porque es un medicamento antiguo que se desarrolló en la década de 1950. [135] No obstante, se ha dilucidado mucho sobre la farmacocinética de la espironolactona a lo largo de las décadas. [221] [222] [223] [11] [224] [225] [226] [227]

Absorción

Niveles de espironolactona y sus principales metabolitos activos después de una dosis oral única de 100 mg de espironolactona en humanos. [228]

La biodisponibilidad de la espironolactona cuando se toma por vía oral es del 60 al 90%. [11] [12] [13] La biodisponibilidad de la espironolactona y sus metabolitos aumenta significativamente (+22–95% de aumento en los niveles) cuando la espironolactona se toma con alimentos, aunque no se sabe si esto aumenta aún más los efectos terapéuticos del medicamento. [229] [230] [231] Se cree que el aumento de la biodisponibilidad se debe a la promoción de la disolución gástrica y la absorción de la espironolactona, así como a una disminución del metabolismo de primer paso . [229] [232] [233] Se ha descubierto que la relación entre una dosis única de espironolactona y los niveles plasmáticos de canrenona , un metabolito activo principal de la espironolactona, es lineal en un rango de dosis de 25 a 200 mg de espironolactona. [195] Las concentraciones de espironolactona en estado estacionario se alcanzan entre 8 y 10 días después del inicio del tratamiento. [186] [234]

Se ha observado poca o ninguna absorción sistémica con espironolactona tópica. [235]

Distribución

La espironolactona y su metabolito canrenona se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas , con porcentajes de 88,0% y 99,2%, respectivamente. [11] [14] La espironolactona se une de forma equivalente a la albúmina y a la α 1 -glicoproteína ácida , mientras que la canrenona se une solo a la albúmina. [11] [14] La espironolactona y su metabolito 7α-tiospironolactona muestran una afinidad muy baja o insignificante por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [236] [237] De acuerdo con esto, un estudio del tratamiento con espironolactona en dosis altas no encontró cambios en la capacidad de unión de esteroides relacionada con la SHBG o la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), lo que sugiere que la espironolactona no desplaza a las hormonas esteroides de sus proteínas transportadoras . [238] Esto está en contradicción con las afirmaciones generalizadas de que la espironolactona aumenta los niveles de estradiol libre al desplazar el estradiol de la SHBG. [97] [239]

La espironolactona parece atravesar la barrera hematoencefálica . [240] [241]

Metabolismo

Metabolismo de la espironolactona en humanos. [242] La canrenona puede reducirse aún más (en metabolitos di-, tetra- y hexahidrogenados), hidroxilarse y conjugarse (p. ej., glucuronidada ). [242]

La espironolactona se metaboliza rápida y extensamente en el hígado tras la administración oral y tiene una vida media terminal muy corta de 1,4 horas. [11] [12] Los principales metabolitos de la espironolactona son 7α-tiometilespironolactona (7α-TMS), 6β-hidroxi-7α-tiometilespironolactona (6β-OH-7α-TMS) y canrenona (7α-destioacetil-δ 6 -espironolactona). [11] [12] [185] Estos metabolitos tienen vidas medias de eliminación mucho más largas que la espironolactona de 13,8 horas, 15,0 horas y 16,5 horas, respectivamente, y son responsables de los efectos terapéuticos del medicamento. [11] [12] Como tal, la espironolactona es un profármaco . [243] Los metabolitos 7α-tiometilados de la espironolactona no se conocieron durante muchos años y originalmente se pensó que la canrenona era el principal metabolito activo del medicamento, pero investigaciones posteriores identificaron al 7α-TMS como el principal metabolito. [11] [185] [186] Otros metabolitos conocidos pero más menores de la espironolactona incluyen la 7α-tiospironolactona (7α-TS), que es un intermediario importante para los principales metabolitos de la espironolactona, [17] así como el 7α-metil etil éster de la espironolactona y el 6β-hidroxi-7α-metil etil éster de la espironolactona. [15]

La espironolactona es hidrolizada o desacetilada en el tioéster de la posición C7α en 7α-TS por carboxilesterasas . [17] [244] Después de la formación de 7α-TS, es S - oxigenada por monooxigenasas que contienen flavina para formar un metabolito electrófilo de ácido sulfénico . [17] Este metabolito está involucrado en la inhibición de CYP450 de la espironolactona, y también se une covalentemente a otras proteínas . [17] La ​​7α-TS también es S - metilada en 7α-TMS, una transformación catalizada por la tiol S -metiltransferasa . [17] A diferencia del medicamento relacionado eplerenona , se dice que la espironolactona no es metabolizada por CYP3A4 . [245] Sin embargo, es probable que el CYP3A4 hepático sea responsable de la 6β- hidroxilación de 7α-TMS en 6β-OH-7α-TMS. [18] [246] El 7α-TMS también puede hidroxilarse en las posiciones C3α y C3β. [19] La espironolactona se destioacetila en canrenona. [20] Finalmente, el anillo de γ -lactona C17 de la espironolactona es hidrolizado por la paraoxonasa PON3 . [21] [247] Originalmente se pensó que era hidrolizado por PON1, pero esto se debió a la contaminación con PON3. [21]

Eliminación

La mayor parte de la espironolactona se elimina por los riñones , mientras que cantidades mínimas se eliminan por excreción biliar . [248]

Química

La espironolactona, también conocida como 7α-acetiltiospirolactona , es una 17α-espirolactona esteroidea , o más simplemente una espirolactona. [107] Se puede conceptualizar más apropiadamente como un derivado de la progesterona , [133] [249] [234] en sí misma también es un potente antimineralocorticoide, en el que un grupo hidroxilo ha sido sustituido en la posición C17α (como en 17α-hidroxiprogesterona ), el grupo acetilo en la posición C17β ha sido ciclizado con el grupo hidroxilo C17α para formar un anillo de γ- lactona de ácido espiro 21- carboxílico , y un grupo acetil tio ha sido sustituido en la posición C7α. [250] [251] [252] Estas modificaciones estructurales de la progesterona confieren mayor biodisponibilidad y potencia oral , [253] potente actividad antiandrogénica y actividad progestágena fuertemente reducida. [254] La sustitución C7α es probablemente responsable o está involucrada en la actividad antiandrogénica de la espironolactona, ya que la 7α-tioprogesterona (SC-8365), a diferencia de la progesterona, [255] es un antiandrógeno con una afinidad similar al AR como la de la espironolactona. [256] Además, la sustitución C7α parece ser responsable de la pérdida de actividad progestágena y buena biodisponibilidad oral de la espironolactona, ya que SC-5233 , el análogo de la espironolactona sin una sustitución C7α, tiene potente actividad progestágena pero muy poca biodisponibilidad oral de manera similar a la progesterona. [255] [257] [258]

Nombres

La espironolactona también se conoce por los siguientes nombres químicos equivalentes: [250] [251] [252]

Análogos

La espironolactona está estrechamente relacionada estructuralmente con otras espirolactonas de uso clínico como la canrenona , el canrenoato de potasio , la drospirenona y la eplerenona , así como con las espirolactonas nunca comercializadas SC-5233 (6,7-dihidrocanrenona; 7α-destioacetilspironolactona), SC-8109 (19-nor-6,7-dihidrocanrenona), espiroxasona , prorenona (SC-23133), mexrenona (SC-25152, ZK-32055), dicirenona (SC-26304), espirorenona (ZK-35973) y mespirenona (ZK-94679). [107]

Síntesis

Se han descrito y revisado las síntesis químicas de la espironolactona y sus análogos y derivados . [259]

Historia

Los efectos natriuréticos de la progesterona se demostraron en 1955, y poco después se desarrolló la espironolactona como un análogo antimineralocorticoide sintético de la progesterona. [133] [249] [260] [261] La espironolactona se sintetizó por primera vez en 1957, [28] [260] [261] se patentó entre 1958 y 1961, [262] [263] y se comercializó por primera vez, como un antimineralocorticoide, en 1959. [264] [265] La ginecomastia se informó por primera vez con espironolactona en 1962, [107] [266] y la actividad antiandrogénica del medicamento se describió por primera vez en 1969. [267] Esto siguió poco después del descubrimiento en 1967 de que la ginecomastia es un efecto secundario importante y principal de los antagonistas de AR. [268] [269] La espironolactona se estudió por primera vez en el tratamiento del hirsutismo en mujeres en 1978. [270] [176] [271] [272] [273] Desde entonces se ha convertido en el antiandrógeno más utilizado para indicaciones dermatológicas en mujeres en los Estados Unidos. [103] [274] [275] [276] La espironolactona se estudió por primera vez como antiandrógeno en mujeres transgénero en 1986, y desde entonces se ha adoptado ampliamente también para este propósito, particularmente en los Estados Unidos, donde el acetato de ciproterona no está disponible. [277] [278] [279]

Los primeros comprimidos orales de espironolactona mostraron una absorción deficiente. [280] La formulación se cambió finalmente a una formulación micronizada con tamaños de partículas de menos de 50 μg, lo que dio como resultado una potencia aproximadamente 4 veces mayor. [280] [281]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Espironolactona genérica para uso veterinario

El nombre en inglés, francés y genérico del medicamento es espironolactona y este es su DCI.Tooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, flujo de caja descontadoInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [105] [106] [250] [282] Su nombre es spironolactonum en latín, spironolacton en alemán, espironolactona en español y portugués, y spironolattone en italiano (que también es su DCIT) .Información sobre herramientas Denominación Comune Italiana). [105] [106] [282]

La espironolactona también se conoce por sus nombres de código de desarrollo SC-9420 y NSC-150339. [105] [106] [250]

Nombres de marca

La espironolactona se comercializa bajo varias marcas en todo el mundo. [105] [106] La marca original de la espironolactona es Aldactone. [105] [106] Otras marcas incluyen Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone ( veterinaria ), Spiractin, Spiridon, Spirix, Spiroctan, Spiroderm (descontinuado), [5] Spirogamma, Spirohexal, Spirolon, Spirolone, Spiron, Spironolactone Actavis, Spironolactone Orion, Spironolactone Teva, Spirotone, Tempora (veterinaria), Uractone, Uractonum, Verospiron y Vivitar. [105] [106]

La espironolactona también se formula en combinación con una variedad de otros medicamentos, incluidos hidroclorotiazida como Aldactazide, hidroflumetiazida como Aldactide, Lasilacton, Lasilactone y Spiromide, altizida como Aldactacine y Aldactazine, furosemida como Fruselac, benazepril como Cardalis (veterinario), metolazona como Metolactone, bendroflumetiazida como Sali-Aldopur y torasemida como Dytor Plus, Torlactone y Zator Plus. [106]

Disponibilidad

La espironolactona se comercializa en todo el mundo. [105] [106]

Investigación

Afecciones de la próstata

La espironolactona se ha estudiado en dosis altas para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB; agrandamiento de próstata). [283] [284] [285] Se ha descubierto que es mejor que el placebo en términos de alivio de los síntomas después de tres meses de tratamiento. [283] [284] Sin embargo, esto no se mantuvo después de seis meses de tratamiento, momento en el que las mejoras habían desaparecido en gran medida. [283] [284] [285] Además, no se observó ninguna diferencia entre la espironolactona y el placebo con respecto al volumen de orina residual o el tamaño de la próstata. [283] [284] Se observó ginecomastia en aproximadamente el 5% de las personas. [284] Sobre la base de estos resultados, se ha dicho que la espironolactona no tiene cabida en el tratamiento de la HPB. [284]

La espironolactona se ha estudiado y utilizado de forma limitada en el tratamiento del cáncer de próstata . [286] [287] [37]

Virus de Epstein-Barr

Se ha descubierto que la espironolactona bloquea la producción del virus de Epstein-Barr (VEB) y de otros herpesvirus humanos al inhibir la función de una proteína del VEB, SM, que es esencial para la producción del virus infeccioso. [288] Se determinó que este efecto de la espironolactona era independiente de sus acciones antimineralocorticoides. [288]

Otras condiciones

Se ha estudiado la espironolactona en el tratamiento de la rosácea tanto en hombres como en mujeres. [289] [290] [291] [74] [292]

Se ha estudiado la espironolactona en la fibromialgia en mujeres. [293] [294] También se ha estudiado en la bulimia nerviosa en mujeres, pero no se ha demostrado que sea eficaz. [295]

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