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Inhibidor de la 5α-reductasa

Los inhibidores de la 5α-reductasa ( 5-ARI ), también conocidos como bloqueadores de la dihidrotestosterona ( DHT ) , son una clase de medicamentos con efectos antiandrogénicos que se utilizan principalmente en el tratamiento del agrandamiento de la próstata y la caída del cabello del cuero cabelludo . También se utilizan a veces para tratar el crecimiento excesivo de cabello en las mujeres y como un componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero . [1] [2]

Estos agentes inhiben la enzima 5α-reductasa , que participa en las transformaciones metabólicas de una variedad de esteroides endógenos . Los 5-ARI son más conocidos por prevenir la conversión de testosterona , la principal hormona sexual andrógena , al andrógeno más potente dihidrotestosterona (DHT), en ciertos trastornos asociados a los andrógenos .

Usos médicos

Los 5-ARI se utilizan clínicamente en el tratamiento de afecciones que se ven exacerbadas por la DHT: [3]

Los 5-ARI se pueden utilizar en el tratamiento del hirsutismo en mujeres. [1] La utilidad de los 5-ARI para el posible tratamiento del acné es incierta. [4] Los 5-ARI se utilizan a veces como antiandrógenos en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero para ayudar a reducir el crecimiento del vello corporal y la caída del cabello del cuero cabelludo. [2]

También se han estudiado en el tratamiento y la prevención del cáncer de próstata . Si bien el finasteride, un inhibidor de la 5-ARI , reduce el riesgo de cáncer en aproximadamente un tercio, también aumenta la proporción de formas agresivas de cáncer de próstata. En general, no parece haber un beneficio de supervivencia para los pacientes con cáncer de próstata bajo tratamiento con finasterida. [5]

Formularios disponibles

La finasterida (nombres comerciales Proscar, Propecia) inhibe la función de dos de las isoenzimas (tipos 2 y 3) de la 5α-reductasa. [6] [7] Disminuye los niveles circulantes de DHT hasta en un 70 % aproximadamente. [8] La dutasterida (nombre comercial Avodart) inhibe las tres isoenzimas de la 5α-reductasa y puede disminuir los niveles de DHT en un 95 %. [9] [10] También puede reducir los niveles de DHT en la próstata entre un 97 y un 99 % en hombres con cáncer de próstata. [11] [12] La epristerida (nombres comerciales Aipuliete, Chuanliu) se comercializa en China para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. [13] [14] [15] Sin embargo, solo puede disminuir los niveles circulantes de DHT entre un 25 y un 54 % aproximadamente. [16] El alfatradiol (nombres comerciales Ell-Cranell Alpha, Pantostin) es un 5-ARI tópico utilizado para tratar la pérdida de cabello de patrón en Europa . [17] [18]

Efectos secundarios

Los 5-ARI son generalmente bien tolerados tanto en hombres como en mujeres y producen pocos efectos secundarios . [19] [20] Sin embargo, se ha encontrado que tienen algunos riesgos en estudios con hombres, incluyendo riesgos ligeramente mayores de disminución de la libido , disfunción eréctil , disfunción eyaculatoria , infertilidad , dolor en los senos , ginecomastia , depresión , ansiedad , autolesión y demencia . [20] [21] [22] Además, aunque los 5-ARI disminuyen el riesgo general de desarrollar cáncer de próstata , se ha encontrado que aumentan el riesgo de desarrollar ciertas formas raras pero de alto grado de cáncer de próstata. [19] Como resultado, la FDA ha notificado a los profesionales de la salud que la sección de Advertencias y Precauciones de las etiquetas de la clase de medicamentos 5-ARI ha sido revisada para incluir nueva información de seguridad sobre el mayor riesgo de ser diagnosticado con estas formas raras pero más graves de cáncer de próstata. [23] La finasterida también se ha asociado con el síndrome del iris flácido intraoperatorio y la formación de cataratas . [24] [25] Se han reportado síntomas depresivos y tendencias suicidas. [26]

Disfunción sexual

La disfunción sexual , incluyendo disfunción eréctil , pérdida de la libido y reducción de la eyaculación , puede ocurrir en el 3,4 al 15,8% de los hombres tratados con finasterida o dutasterida. [19] [27] Esto está relacionado con una menor calidad de vida y puede causar estrés en las relaciones. [28] También existe una asociación con un menor deseo sexual. [29] Se ha informado que en un subconjunto de hombres, estos efectos secundarios sexuales adversos pueden persistir incluso después de la interrupción de la finasterida o la dutasterida. [29]

Cambios en los senos

Los 5-ARI tienen un pequeño riesgo de producir cambios en las mamas en los hombres, como dolor en las mamas y ginecomastia (desarrollo/agrandamiento de las mamas). [20] El riesgo de ginecomastia es de alrededor del 1,3 %. [20] No existe asociación entre los 5-ARI y el cáncer de mama masculino . [20] [30]

Cambios emocionales

Un estudio de cohorte emparejado basado en la población de 2017 de 93.197 hombres de 66 años o más con HBP encontró que la finasterida y la dutasterida estaban asociadas con un riesgo significativamente mayor de depresión ( HRInformación sobre herramientas Relación de riesgo, 1,94; IC del 95%Intervalo de confianza de la información sobre herramientas, 1,73–2,16) y autolesión (HR, 1,88; IC del 95 %, 1,34–2,64) durante los primeros 18 meses de tratamiento, pero no se asociaron con un mayor riesgo de suicidio (HR, 0,88; IC del 95 %, 0,53–1,45). [31] [ 32] [33] [21] Después de los 18 meses iniciales de terapia, el riesgo de autolesión ya no aumentó, mientras que el aumento del riesgo de depresión disminuyó, pero se mantuvo marginalmente aumentado (HR, 1,22; IC del 95 %, 1,08–1,37). [31] [32] [21] El aumento absoluto en la tasa de depresión fue de 247 por 100 000 pacientes-año y de autolesión fue de 17 por 100 000 pacientes-año. [21] [34] Por lo tanto, sobre la base de estos hallazgos, se ha afirmado que los casos de depresión en pacientes atribuibles a los 5-ARI se encontrarán en ocasiones, mientras que los casos de autolesión atribuibles a los 5-ARI se encontrarán muy raramente. [34] No hubo diferencias en las tasas de depresión, autolesión y suicidio entre finasterida y dutasterida, lo que sugiere que el 5-ARI específico utilizado no influye en los riesgos. [33] [21] [34] Los riesgos absolutos de autolesión y depresión con los 5-ARI siguen siendo bajos (0,14% y 2,0%, respectivamente). [35]

Farmacología

La farmacología de la inhibición de la 5α-reductasa es compleja, pero implica la unión de NADPH a la enzima seguida del sustrato. Los sustratos específicos incluyen testosterona , progesterona , androstenediona , epitestosterona , cortisol , aldosterona y desoxicorticosterona . Se desconoce el efecto fisiológico completo de su reducción, pero probablemente esté relacionado con su excreción o sea fisiológico en sí mismo. [4] La 5α-reductasa reduce el doble enlace esteroide Δ 4,5 en la testosterona a su forma más activa DHT. Por lo tanto, la inhibición da como resultado cantidades reducidas de DHT. Debido a esto, ocurren ligeras elevaciones en los niveles de testosterona y estradiol. [36] La reacción de la 5α-reductasa es un paso limitante de la velocidad en la reducción de la testosterona e implica la unión de NADPH a la enzima seguida del sustrato. [4] [37]

Sustrato + NADPH + H + → 5α-sustrato + NADP +

Además de ser un catalizador en el paso limitante de la velocidad en la reducción de testosterona, las isoformas I y II de la 5α-reductasa reducen la progesterona a 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) y la desoxicorticosterona a dihidrodesoxicorticosterona (DHDOC). Los modelos in vitro y animales sugieren que la posterior reducción de 3α de DHT, 5α-DHP y DHDOC conduce a metabolitos neuroesteroides con efecto sobre la función cerebral. Estos neuroesteroides , que incluyen alopregnanolona , ​​tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) y 3α-androstanodiol , actúan como potentes moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A y tienen efectos antidepresivos , ansiolíticos , prosexuales y anticonvulsivos . [38] El 5α-dihidrocortisol está presente en el humor acuoso del ojo, se sintetiza en el cristalino y podría ayudar a formar el propio humor acuoso. [39] La 5α-dihidroaldosterona es un potente agente antinatriurético , aunque diferente de la aldosterona . Su formación en el riñón se ve potenciada por la restricción de sal en la dieta, lo que sugiere que puede ayudar a retener el sodio. [40] La 5α-DHP es una hormona importante en la circulación de mujeres con ciclos normales y embarazadas. [41]

Otras enzimas compensan hasta cierto punto la falta de conversión de la 5α-reductasa, específicamente con la expresión local en la piel de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora y las enzimas 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa oxidativa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [42]

En la hiperplasia prostática benigna, la DHT actúa como un potente andrógeno celular y promueve el crecimiento de la próstata ; por lo tanto, inhibe y alivia los síntomas de la hiperplasia prostática benigna. En la alopecia, la calvicie de patrón masculino y femenino es un efecto de la activación del receptor androgénico, por lo que la reducción de los niveles de DHT también reduce la caída del cabello.

Historia

La finasterida fue el primer 5-ARI que se introdujo para uso médico. [43] Se comercializó para el tratamiento de la HBP en 1992 y posteriormente se aprobó para el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón en 1997. [43] La epristerida fue el segundo 5-ARI que se introdujo y se comercializó para el tratamiento de la HBP en China en 2000. [14] La dutasterida se aprobó para el tratamiento de la HBP en 2001 y posteriormente se aprobó para la pérdida de cabello de patrón en Corea del Sur en 2009 y en Japón en 2015. [44] [45] La protección de patentes sobre la finasterida y la dutasterida ha expirado y ambos medicamentos están disponibles como medicamentos genéricos . [46] [47]

Investigación

Se han estudiado los 5-ARI en combinación con el antiandrógeno no esteroide bicalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata. [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54]

Véase también

Referencias

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