El cáncer de mama masculino (MBC) es un cáncer que se origina en los senos de los hombres . Los hombres representan menos del 1% de los nuevos cánceres de mama, con aproximadamente 20.000 nuevos casos diagnosticados en todo el mundo cada año. [1] [2] Sus tasas de incidencia en hombres frente a mujeres son, respectivamente, 0,4 y 66,7 por 100.000 personas-año (persona-año es el número de casos nuevos dividido por el producto del tamaño de la población relevante multiplicado por el número promedio de años de observación, es decir, casos nuevos ÷ [población × años]). La incidencia mundial de cánceres de mama tanto masculinos como femeninos ha ido aumentando en las últimas décadas. [3] Actualmente, se estima que uno de cada 800 hombres desarrollará este cáncer durante su vida. [1]
Debido a que tiene una incidencia mucho menor en los hombres y a que los estudios de cáncer de mama a gran escala han excluido rutinariamente a los hombres, el conocimiento actual del cáncer de mama masculino es mucho menor que el del cáncer de mama femenino y a menudo se basa en estudios pequeños, retrospectivos y de un solo centro. [4] En consecuencia, la mayoría de las estrategias para evaluar y tratar el cáncer de mama metastásico se han adoptado de las utilizadas para el cáncer de mama femenino. [5] Sin embargo, el cáncer de mama metastásico parece tener algunas características que justifican enfoques clínicos diferentes a los del cáncer de mama femenino. [4] Las características de los cánceres de mama masculinos que difieren de los de las mujeres incluyen variaciones en sus presentaciones, asociaciones con otras enfermedades, asociaciones con condiciones predisponentes no médicas, expresiones de hormonas clave relacionadas con el cáncer de mama, causas (incluida la frecuencia y las formas de alteraciones genéticas), tipos de tumores y tratamientos. [4]
El manejo del cáncer de mama metastásico se ha realizado siguiendo muchos de los mismos protocolos establecidos para el cáncer de mama femenino. El cáncer de mama femenino se presenta con mayor frecuencia como una masa detectada en una mamografía de detección de rutina o en un autoexamen. Puede haber llamado la atención por su tamaño, sensibilidad, dolor o, con menos frecuencia, secreción del pezón (que puede ser sanguinolenta), retracción del pezón, hinchazón de la mama o apariencia de una lesión cutánea como una úlcera. [6]
El examen físico de estas personas se centra en medir el tamaño de sus bultos y revisar otros sitios, particularmente los ganglios linfáticos en la axila más cercanos al tumor, para detectar agrandamientos o masas que puedan indicar que el tumor ha hecho metástasis . En este momento o más tarde, dependiendo de hallazgos adicionales como los resultados de una biopsia, las mujeres pueden ser evaluadas mediante técnicas de diagnóstico por imágenes médicas como ecografía , mamografía , tomografías computarizadas , resonancia magnética , tomografía por emisión de positrones , gammagrafía mamografia y/o tomografía computarizada por emisión de fotón único para determinar la extensión del tumor primario y la presencia de ganglios linfáticos cercanos y/o lesiones de tejido distante que pueden ser metástasis. [7]
Antes o después de estos estudios iniciales, se obtienen tejidos del bulto mediante biopsia con aguja (toma de muestra con una aguja quirúrgica ), biopsia incisional (toma de muestra quirúrgica de una parte del tumor) o biopsia escisional (extirpación quirúrgica de todo el tumor). El tejido recuperado se examina para determinar su histopatología microscópica y la presencia de células tumorales que expresen el receptor de estrógeno , el receptor de progesterona y el receptor HER2/neu . El tumor también puede examinarse para detectar células que expresen el receptor de andrógenos y diversas mutaciones genéticas u otros tipos de alteraciones genéticas que se sabe que están asociadas con el desarrollo o la progresión del cáncer de mama y pueden contribuir a él. [6] También se puede tomar una biopsia del ganglio linfático centinela (es decir, el ganglio linfático axilar más cercano al tumor) o de varios otros ganglios linfáticos ubicados en esta axila, así como de cualquier lesión sospechosa y accesible. [6] (La biopsia del ganglio linfático centinela se prefiere a la disección amplia de los ganglios linfáticos axilares para detectar metástasis en los ganglios linfáticos locales. [6] )
Con base en los hallazgos de estos exámenes, el tumor, si se considera canceroso, se define además en función de su: a) estadio clínico , generalmente utilizando el sistema de estadificación TNM (es decir, puntuando el tamaño del tumor, el número de ganglios linfáticos axilares cerca del tumor primario con metástasis y las metástasis en tejidos distantes); b) grado utilizando el sistema de Nottingham (los grados 1, 2 y 3 indican que las células tumorales se parecen progresivamente menos y, por lo tanto, son potencialmente más agresivas que las células del tejido normal del que surgieron); y c) histopatología (es decir, in situ o invasiva, es decir, células cancerosas confinadas a su tejido de origen o que invaden tejido(s) adyacente(s), respectivamente). La histopatología de estos tumores también es fundamental para clasificar el tipo de cáncer de mama . Dependiendo de la gravedad de sus cánceres predicha por estos análisis, las pacientes con cáncer de mama son tratadas con extirpación quirúrgica , radioterapia , quimioterapia , terapia hormonal y/o inmunoterapia (es decir, medicamentos que activan o suprimen el sistema inmunológico de un individuo ). [8]
A continuación se enumeran las características médicamente importantes del cáncer de mama que difieren entre hombres y mujeres: [9]
Debido a que los hombres tienen los senos más pequeños, sus tumores mamarios pueden volverse palpables y causar síntomas antes que en las mujeres. No obstante, los hombres tienden a no ser conscientes del cáncer de mama, pueden tener ginecomastia que enmascare sus tumores mamarios y pueden demorar la búsqueda de atención médica. Estas diferencias parecen ser la base de los hallazgos de que el diagnóstico de cáncer de mama se realiza más tarde en los hombres que en las mujeres (edad promedio de 67 frente a 63 años, respectivamente). [10]
Los estudios han informado que los hombres presentan con mayor frecuencia que las mujeres cánceres de mama que se han propagado a los ganglios linfáticos axilares cercanos y parecen más agresivos según su histopatología microscópica. [10] Sin embargo, un estudio a gran escala realizado por el programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de los Institutos Nacionales de Salud clasificó la gravedad del cáncer de mama según su estadio TNM. El estudio informó que el porcentaje de casos que se presentaron con enfermedad puramente local (es decir, sin metástasis) fue del 63,1 % en los hombres y del 45,4 % en las mujeres; con propagación a los ganglios linfáticos locales fue del 29,1 % en los hombres y del 43,6 % en las mujeres; y con metástasis a distancia fue del 5,7 % en los hombres y del 8,1 % en las mujeres (el 2,1 % de los hombres y el 2,9 % de las mujeres no fueron estadificados). [8]
Los hombres con cáncer de mama tienen un riesgo absoluto de presentar un segundo cáncer en la otra mama de 1,75, es decir, tienen un aumento del 75% de desarrollar un cáncer de mama contralateral a lo largo de su vida en comparación con los hombres que desarrollan un cáncer de mama sin haber tenido un cáncer de mama previo. [5] El cáncer de mama femenino también se asocia con el desarrollo de cáncer de mama contralateral, [11] con un estudio a gran escala que encontró una incidencia acumulada de cinco años de desarrollo de cáncer de mama contralateral del 2,5%. [12] El riesgo relativo de desarrollar un cáncer de mama contralateral después de una mastectomía de la mama afectada en hombres versus la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en hombres sin antecedentes de cáncer de mama es significativamente mayor que el riesgo relativo en mujeres. [13]
Para prevenir que el cáncer se desarrolle más tarde en las mamas contralaterales, las mujeres se han sometido a una mastectomía profiláctica de las mamas sanas al mismo tiempo que se realiza la mastectomía de la mama enferma. Sin embargo, cada vez hay más pruebas en algunos estudios que sugieren que la mastectomía profiláctica no ofrece ninguna ventaja en términos de supervivencia y se asocia a mayores costos y tasas de complicaciones. [14] No está claro cuáles son las tasas de cáncer de mama contralateral en mujeres y en hombres y el valor de la mastectomía profiláctica de la mama sana en los hombres, tal vez debido a su rareza en comparación con las mujeres. Sin embargo, los cánceres de mama asociados con mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 (ver la sección "Mutaciones genéticas" más abajo) se consideran ampliamente como la indicación más sólida para la mastectomía profiláctica contralateral en los cánceres de mama tanto masculinos como femeninos. [15]
La exposición a la radiación en el pecho o en todo el cuerpo está claramente asociada con mayores tasas de cáncer de mama metastásico. [5] [8] Por ejemplo, los hombres tratados con radioterapia en el pecho por agrandamiento de la glándula del timo o ginecomastia tienen una mayor tasa de desarrollar posteriormente cáncer de mama; [16] los hombres [16] y las mujeres [17] tratados con radioterapia por cáncer de mama tienen mayores tasas de desarrollar cáncer de mama contralateral; y los hombres [18] y mujeres [19] sobrevivientes de los ataques con bombas atómicas en Japón (1945) tuvieron mayores tasas de desarrollar cáncer de mama en proporción a sus crecientes niveles de exposición a la radiación.
Los hombres con antecedentes de alto consumo de alcohol y aquellos con ocupaciones que implican exposición prolongada a altas temperaturas (por ejemplo, en altos hornos, acerías y laminadores, es decir, plantas que procesan metales), emisiones de gasolina o emisiones de escape han tenido, en algunos estudios, mayores riesgos de desarrollar cáncer de mama. [16] El alto consumo de alcohol también es un factor de riesgo para el cáncer de mama en mujeres. [20]
Los estudios han demostrado 1) tasas más bajas de cáncer de mama (es decir, entre un 20 y un 25 %) en hombres con un historial laboral que implica altos niveles de actividad física y 2) tasas más altas de cáncer de mama en hombres con un historial laboral que implica bajos niveles de actividad física. Los cambios en el microambiente del tejido graso en la mama masculina como resultado de la actividad física pueden contribuir a estas diferencias. [21] El nivel de actividad física tiene efectos similares en el desarrollo de la actividad física femenina. [22] Sin embargo, la mayoría de los estudios muestran que el efecto protector en el cáncer de mama femenino es una disminución del riesgo del 13 % en los grupos de actividad física alta frente a baja y se limita a las mujeres posmenopáusicas. [23] No está claro que el mayor beneficio de la actividad física en el cáncer de mama metastásico (entre un 20 y un 25 %) sea significativamente mayor que el beneficio del 12 % observado en el cáncer de mama femenino. [24]
Los receptores de estrógeno (ER), progesterona (PR), andrógeno (AR) y HER2/neu son expresados por células de cáncer de mama y cuando están activos provocan varias respuestas potencialmente procancerosas (p. ej., crecimiento excesivo) en sus células madre. ER, PR y AR son activados por estrógenos, progesterona y andrógenos, respectivamente, [8] mientras que el receptor HER2/neu no tiene activadores similares a hormonas conocidos, pero es activo cuando se une a otros miembros de la familia ErbB dentro de la misma célula, cuando se produce en exceso o cuando contiene ciertas mutaciones. [25] El porcentaje de casos en los que las células de cáncer de mama expresan un ER es del 99 % de los hombres y del 77 % de las mujeres, el PR es del 82 % de los hombres y del 64 % de las mujeres, un AR es del 97 % de los hombres y del 77 % de las mujeres; y el HER2/neu es del 9 % de los hombres y del 11 % de las mujeres. Alrededor del 0,3% de los hombres y el 11% de las mujeres tienen cáncer de mama triple negativo , es decir, no tienen células de cáncer de mama que expresen receptores ER, PR y HER2/neu y, en consecuencia, no son susceptibles de tratamiento con inhibidores de estos receptores. Por otro lado, la tasa extremadamente alta de expresión del receptor de estrógeno en el MBC ha llevado a tratar comúnmente a estos hombres con un modulador selectivo del receptor de estrógeno , el tamoxifeno . [8] El tamoxifeno actúa indirectamente para inhibir la señalización de ER en las células de cáncer de mama. [26]
El síndrome de Klinefelter es una enfermedad genética rara en la que los hombres han heredado un cromosoma X adicional . Los hombres con esta enfermedad tienen ginecomastia , obesidad, disgenesia testicular (es decir, incapacidad para desarrollar testículos funcionales ) y varias otras anomalías, incluido un riesgo de 20 a 50 veces mayor de desarrollar MBC. Se cree que este mayor riesgo se debe principalmente a sus bajos niveles de andrógenos , altos niveles de gonadotropinas y, en consecuencia, altos niveles de estrógeno en relación con los niveles de andrógenos. [4] Los casos de MBC ocurren en individuos con otros tres trastornos genéticos hereditarios raros, el síndrome de Li-Fraumeni , el síndrome de Lynch y el síndrome de Cowden , aunque aún no se conocen las razones de probabilidades (es decir, la fuerza estadística) de estas asociaciones. [4] [21]
Otros estados en los que los hombres tienen niveles excesivos de estrógeno en relación con los niveles de andrógenos y mayores tasas de desarrollo de MBC incluyen cirrosis hepática (las mujeres con cirrosis hepática no tienen una mayor incidencia de cáncer de mama), disfunción testicular (debido a, por ejemplo, testículos no descendidos , hernia inguinal congénita , orquitis , es decir, inflamación de los testículos causada por, por ejemplo, paperas o neoplasias malignas testiculares) y consumo de medicamentos hormonales para, por ejemplo, terapia de reasignación de género . [4] [27] (Un estudio informó una tasa 46 veces mayor de MBC en mujeres trans, es decir, reasignación de género de hombre a mujer). Un estudio grande encontró que la diabetes está asociada con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y los hombres tienen un riesgo ligeramente mayor pero significativo que las mujeres (20,1% de todos los hombres frente a 16,5% de todas las mujeres). [28] En un estudio de 58 casos de MBC, 11 tenían una o dos neoplasias malignas más; Las neoplasias malignas incluyeron cáncer de próstata (4 casos), cáncer de próstata en un hombre con síndrome de Klinefelter (1 caso), cáncer de cavidad oral más cáncer de próstata (1 caso) y melanoma más cáncer de colon (1 caso). [10]
Estudios anteriores consideraban la ginecomastia como un factor de riesgo para el cáncer de mama metastásico, pero trabajos más recientes sugieren que esto no se ha establecido. [21]
Antes de la pubertad, los tejidos mamarios masculinos y femeninos consisten principalmente en conductos conectados a lobulillos mamarios poco desarrollados , es decir, sacos que están conectados a los conductos y producirán leche después del embarazo. Después de la pubertad, las mujeres, pero no los hombres, tienen un crecimiento inducido por hormonas en estos lobulillos. [21] En consecuencia, los hombres adultos tienen mucho menos tejido lobulillar que las mujeres adultas [21] y presentan carcinomas de mama que surgen de los lobulillos en ~1% de todos los casos y de los conductos en el 89% de todos los casos; estos valores en las mujeres son del 8% y el 73%, respectivamente. [4]
El tipo de MBC definido histopatológicamente más común es, como en las mujeres, el carcinoma ductal invasivo (también denominado carcinoma invasivo sin tipo especial). [4] Los otros tipos de MBC definidos histopatológicamente en orden descendente de frecuencia incluyen el carcinoma ductal in situ , los carcinomas papilares de mama (se presenta en cada uno de sus cuatro subtipos, in situ , encapsulado, sólido-papilar y carcinoma papilar invasivo), el carcinoma medular de mama , el carcinoma mucinoso , el carcinoma inflamatorio , el tumor filodes , el leiomiosarcoma de mama, la enfermedad de Paget de mama y el carcinoma lobulillar invasivo . [29] El carcinoma secretor mamario [30] y el carcinoma cribiforme invasivo de la mama [31] que en estudios recientes han representado más del 3% y el 1,7%, respectivamente, de los casos de MBC, se pueden agregar cerca del tope de esta lista, mientras que el carcinoma tubular de la mama, un subtipo de carcinomas ductales invasivos, ocurre pero es extremadamente raro en los hombres. [8]
Los cánceres de mama en mujeres tienen una cantidad mucho mayor de tipos (ver tipos de cáncer de mama ) que los que se informan en los hombres. Esto puede reflejar la rareza de muchos tipos de cáncer de mama en mujeres combinada con la rareza del cáncer de mama en hombres.
Dos mutaciones genéticas hereditarias asociadas críticamente con el desarrollo y/o progresión del cáncer de mama ocurren en las células tumorales del MBC y el cáncer de mama femenino, pero con diferentes frecuencias: las mutaciones BRCA2 ocurren en el 12% de los hombres y el 5% de las mujeres, mientras que las mutaciones BRCA1 ocurren en el 1% de los hombres y el 5-10% de las mujeres. [8] Estas mutaciones son las dos causas más frecuentes del síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario , un síndrome asociado con mayores riesgos de desarrollar no solo cáncer de mama sino también cáncer de ovario, cáncer de próstata y, con menor frecuencia, cáncer de páncreas y melanoma . [32] Dado que los hombres sin antecedentes de cáncer de mama que son portadores de una mutación en un gen BRCA2 o BRCA1 tienen mayores tasas de desarrollar cáncer de próstata, se recomienda encarecidamente la detección del cáncer de próstata en hombres con cáncer de mama que tienen 45 años o más y son portadores de una mutación del gen BRCA2 y se debe considerar para los hombres con una mutación del gen BRCA1 . La Red Nacional Integral del Cáncer recomienda el autoexamen de mama a partir de los 35 años para los hombres con mutaciones en cualquiera de los genes BRCA . [5]
Se ha informado que las mutaciones en otros genes como CHEK2 , PALB2 , PTEN , [33] ATM [4] y RAD51L3 (también denominado RAD51D ) [21] ocurren con poca frecuencia en el cáncer de mama metastásico y pueden conferir un mayor riesgo de desarrollarlo. Estos genes son causas poco comunes del síndrome mamario-ovárico hereditario, pero en su mayor parte están asociados con el cáncer de mama, pero no con otros cánceres en los hombres. Las mutaciones en estos últimos genes también ocurren en el cáncer de mama femenino y están asociadas con el cáncer de ovario y de mama. Las tasas de estas mutaciones en el cáncer de mama masculino frente al femenino no se han definido. [32]
El cáncer de mama en el síndrome de Cowden se asocia con mutaciones del gen PTEN , en el síndrome de Li-Fraumeni con mutaciones del gen de la proteína tumoral P53 , [34] y en el síndrome de Lynch con mutaciones en cualquiera de los cuatro genes de reparación de desajustes del ADN ( MLH1, MSH2, MSH6 , PMS2 ) o el gen EpCAM . [35]
No están claros los riesgos relativos de que hombres y mujeres con estos síndromes hereditarios desarrollen cáncer de mama. [34]
De manera similar a los tumores de cáncer de mama en las mujeres, los tumores de MBC se tratan mediante extirpación quirúrgica, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y/o terapia hormonal. [36] Sin embargo, existen diferencias clave en estos tratamientos entre los dos sexos. El tratamiento quirúrgico más común para los tumores de MBC ha sido la mastectomía total , y la cirugía conservadora de mama se realiza en una proporción mucho menor de hombres que de mujeres. Esta diferencia puede deberse a que los hombres generalmente tienen senos más pequeños, tumores ubicados con mayor frecuencia debajo de la areola , tumores que involucran con mayor frecuencia los pezones y/o la piel, y tumores que con mayor frecuencia tienen márgenes de resección más pequeños y estrechos que las mujeres. Estas condiciones aumentan la probabilidad de que la cirugía conservadora de mama deje algunas células tumorales y, por lo tanto, aumente la tasa de recurrencias tumorales. Además, las biopsias de ganglio linfático centinela (es decir, biopsias del ganglio linfático de la axila más cercano al tumor) plantean desafíos porque existen diferencias anatómicas en los drenajes de los ganglios linfáticos alrededor de los senos entre mujeres y hombres que pueden llevar a identificaciones erróneas de ganglios linfáticos centinela en hombres. A pesar de estas reservas, una revisión reciente de 14.061 casos de cáncer de mama metastásico no encontró diferencias estadísticamente significativas en las tasas de supervivencia general de los hombres tratados con mastectomía frente a cirugía conservadora de mama a los 5 años (49,4% frente a 54,7%, respectivamente) y a los 10 años (19,7 frente a 25,1%, respectivamente).
El estudio también encontró que: a) los hombres tratados con radioterapia adyuvante (es decir, radioterapia además de otros tratamientos) tuvieron tasas de supervivencia general a 5 años significativamente más altas que los hombres no tratados con radioterapia (59,4% frente a 44,5%, respectivamente); b) la terapia con tamoxifeno mejoró las tasas de supervivencia general en comparación con los tratamientos que no usaban tamoxifeno a los 5 años (81,7 frente a 71,4, respectivamente) y a los 10 años (57,9 frente a 50,4, respectivamente); c) la terapia con tamoxifeno mejoró las tasas de supervivencia general a 5 años en comparación con la terapia con inhibidores de la aromatasa (es decir, medicamentos que bloquean la producción de estrógenos); y d) la terapia con un inhibidor de la aromatasa más un agonista de GNRH (es decir, medicamentos que inhiben indirectamente la producción de estrógenos, progesterona y andrógenos [37] ) mejoró la tasa de supervivencia general a 5 años sobre un inhibidor de la aromatasa sin un agonista de GnRH; [38] El tamoxifeno se prescribe de forma habitual y muy frecuente para tratar todos los estadios del cáncer de mama metastásico. De hecho, los estudios sugieren que el tratamiento de primera línea de elección para el cáncer de mama metastásico masculino (pero no femenino) es el tamoxifeno, y que la quimioterapia se reserva para los casos de cáncer de mama metastásico que son negativos para el receptor de estrógeno o que no responden al tamoxifeno y presentan síntomas muy agudos. [8]
Otros estudios han descubierto que el pronóstico del cáncer de mama metastásico, similar al del cáncer de mama femenino, depende de la etapa TNM del cáncer; que, estadio por estadio, el pronóstico del cáncer de mama metastásico parece similar al del cáncer de mama femenino; y que el cáncer de mama metastásico tiene una tasa de supervivencia general a 5 años algo menor que el cáncer de mama femenino (82,8 % frente a 88,5 %, respectivamente). [21] Sin embargo, los hombres con cáncer de mama tienden a tener comorbilidades adicionales, incluidas neoplasias graves, y tienen más probabilidades de morir por otras causas en comparación con las mujeres con cáncer de mama. Se sugiere que la tasa de supervivencia específica de la enfermedad (es decir, el porcentaje de personas que no han muerto por cáncer de mama) sería una medida más precisa de la eficacia, el pronóstico y la supervivencia del tratamiento del cáncer de mama metastásico que las tasas de supervivencia general (es decir, el porcentaje de todas las personas que están vivas en un momento indicado después del tratamiento inicial, independientemente de la causa de la muerte) y debería informarse en futuros estudios sobre el cáncer de mama metastásico. [8]
TNM