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PALB2

Socio y localizador de BRCA2 , también conocido como PALB2 o FANCN , es una proteína que en humanos está codificada por el gen PALB2 . [5] [6] [7]

Función

Dominios caracterizados de PALB2.
Reparación recombinacional del daño de la doble cadena del ADN: algunos pasos clave. ATM (ATM) es una proteína quinasa que se recluta y activa mediante roturas de la doble cadena del ADN . Los daños en la doble cadena del ADN también activan el complejo central de la anemia de Fanconi (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [8] El complejo central FA monoubiquitina los objetivos posteriores FANCD2 y FANCI. [9] ATM activa (fosforila) CHEK2 y FANCD2 [10] CHEK2 fosforila BRCA1. [11] Complejos FANCD2 ubiquinados con BRCA1 y RAD51 . [12] La proteína PALB2 actúa como un centro, [13] reuniendo BRCA1, BRCA2 y RAD51 en el sitio de una rotura de la doble hebra del ADN, y también se une a RAD51C, un miembro del complejo parálogo RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios dañados. [14] RAD51 desempeña un papel importante en la reparación recombinante homóloga del ADN durante la reparación de roturas de doble hebra. En este proceso, tiene lugar un intercambio de cadenas de ADN dependiente de ATP en el que una única cadena invade cadenas de pares de bases de moléculas de ADN homólogas. RAD51 participa en la búsqueda de homología y etapas de emparejamiento de cadenas del proceso.

Este gen codifica una proteína que funciona en el mantenimiento del genoma ( reparación de roturas de doble cadena ). Esta proteína se une y colocaliza con la proteína de aparición temprana del cáncer de mama 2 ( BRCA2 ) en focos nucleares y probablemente permite la localización intranuclear estable y la acumulación de BRCA2. [5] PALB2 se une al ADN monocatenario e interactúa directamente con la recombinasa RAD51 para estimular la invasión de la cadena, un paso vital de la recombinación homóloga . [15] PALB2 puede funcionar sinérgicamente con una quimera BRCA2 (denominada piccolo o piBRCA2) para promover aún más la cadena invasión. [15]

Significación clínica

Las variantes en el gen PALB2 se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama [16] de magnitud similar al asociado con las mutaciones de BRCA2 [17] y las células deficientes en PALB2 son sensibles a los inhibidores de PARP . [15]

PALB2 fue identificado recientemente como un gen de susceptibilidad al cáncer de páncreas familiar por científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas Sol Goldman en Johns Hopkins. Esto ha allanado el camino para desarrollar una nueva prueba genética para familias en las que el cáncer de páncreas se presenta en varios miembros de la familia. [18] Ambry Genetics [19] y Myriad Genetics [20] han desarrollado pruebas para PALB2 que ahora están disponibles.

Se debe considerar la mastectomía profiláctica en mujeres que tuvieron cáncer de mama y una mutación PALB2. [21] [22]

Las mutaciones bialélicas en PALB2 (también conocidas como FANCN ), similares a las mutaciones bialélicas en BRCA2 , causan anemia de Fanconi . [7]

Las mutaciones en este gen se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario, mama y páncreas. [23]

Mitosis

Los ratones macho mutantes PALB2 tienen una fertilidad reducida. [24] Esta fertilidad reducida parece deberse al desgaste de las células germinales resultante de una combinación de roturas del ADN no reparadas durante la meiosis y sinapsis defectuosa de los cromosomas X e Y. La función de la recombinación homóloga durante la meiosis parece ser la reparación de daños en el ADN, particularmente roturas de doble hebra (consulte también Origen y función de la meiosis ). [ cita necesaria ] La interacción PALB2-BRCA1 probablemente sea importante para reparar tales daños durante la meiosis masculina.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000083093 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000044702 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: socio de PALB2 y localizador de BRCA2".
  6. ^ Xia B, Sheng Q, Nakanishi K, Ohashi A, Wu J, Christ N, et al. (junio de 2006). "Control de las funciones clínicas y celulares de BRCA2 por un socio nuclear, PALB2". Célula molecular . 22 (6): 719–29. doi : 10.1016/j.molcel.2006.05.022 . PMID  16793542.
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Otras lecturas

enlaces externos