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Receptor de estrógeno

Los receptores de estrógeno ( ER ) son un grupo de proteínas que se encuentran dentro de las células . Son receptores que son activados por la hormona estrógeno ( 17β-estradiol ). [1] Existen dos clases de ER: receptores nucleares de estrógeno ( ERα y ERβ ), que son miembros de la familia de receptores nucleares de receptores intracelulares , y receptores de estrógeno de membrana (mER) ( GPER (GPR30), ER-X y G q -mER ), que son en su mayoría receptores acoplados a proteína G. Este artículo se refiere al primero (ER).

Una vez activado por el estrógeno, el RE puede trasladarse al núcleo y unirse al ADN para regular la actividad de diferentes genes (es decir, es un factor de transcripción que se une al ADN ). Sin embargo, también tiene funciones adicionales independientes de la unión al ADN. [2]

Como receptores hormonales para esteroides sexuales ( receptores de hormonas esteroides ), los ER, los receptores de andrógenos (AR) y los receptores de progesterona (PR) son importantes en la maduración sexual y la gestación .

Proteómica

Existen dos formas diferentes del receptor de estrógeno, generalmente denominado α y β , cada una codificada por un gen separado ( ESR1 y ESR2 , respectivamente). Los receptores de estrógeno activados por hormonas forman dímeros y, dado que las dos formas se coexpresan en muchos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros ERα (αα) o ERβ (ββ) o heterodímeros ERαβ (αβ). [3] Los receptores de estrógeno alfa y beta muestran una homología de secuencia general significativa y ambos están compuestos por cinco dominios designados A/B a F (enumerados desde el extremo N al C; los números de secuencia de aminoácidos se refieren al ER humano). [ cita requerida ]

Las estructuras de dominio de ERα y ERβ, incluidos algunos de los sitios de fosforilación conocidos involucrados en la regulación independiente del ligando.

El dominio A/B N-terminal es capaz de transactivar la transcripción génica en ausencia de ligando unido (p. ej., la hormona estrógeno). Si bien esta región es capaz de activar la transcripción génica sin ligando, esta activación es débil y más selectiva en comparación con la activación proporcionada por el dominio E. El dominio C, también conocido como dominio de unión al ADN , se une a los elementos de respuesta al estrógeno en el ADN. El dominio D es una región bisagra que conecta los dominios C y E. El dominio E contiene la cavidad de unión del ligando, así como los sitios de unión para las proteínas coactivadoras y correpresoras . El dominio E en presencia de ligando unido es capaz de activar la transcripción génica. La función del dominio F C-terminal no está completamente clara y es variable en longitud. [ cita requerida ]

Debido al empalme alternativo del ARN, se sabe que existen varias isoformas del ER. Se han identificado al menos tres isoformas ERα y cinco isoformas ERβ. Los subtipos de receptores de las isoformas ERβ pueden transactivar la transcripción solo cuando se forma un heterodímero con el receptor ERß1 funcional de 59 kDa. El receptor ERß3 se detectó en niveles altos en el testículo. Las otras dos isoformas ERα son de 36 y 46 kDa. [4] [5]

Sólo en peces, pero no en humanos, se ha descrito un receptor ERγ. [6]

Genética

En los humanos, las dos formas del receptor de estrógeno están codificadas por genes diferentes , ESR1 y ESR2 en el sexto y decimocuarto cromosoma (6q25.1 y 14q23.2), respectivamente.

Distribución

Ambos ER se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejidos, sin embargo existen algunas diferencias notables en sus patrones de expresión: [7]

Se considera que los ER son receptores citoplasmáticos en su estado no ligado, pero las investigaciones de visualización han demostrado que solo una pequeña fracción de los ER reside en el citoplasma, y ​​la mayoría de ellos se encuentran constitutivamente en el núcleo. [11] La transcripción primaria "ERα" da lugar a varias variantes empalmadas alternativamente de función desconocida. [12]

Ligandos

Agonistas

Mixto (modo de acción agonista y antagonista)

Antagonistas

Afinidades

Enlace y selectividad funcional

El dominio de hélice 12 del RE desempeña un papel crucial en la determinación de las interacciones con coactivadores y correpresores y, por lo tanto, el respectivo efecto agonista o antagonista del ligando. [13] [14]

Diferentes ligandos pueden diferir en su afinidad por las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno:

Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos por subtipo se unen preferentemente al subtipo α o al β del receptor. Además, las diferentes combinaciones de receptores de estrógenos pueden responder de manera diferente a varios ligandos, lo que puede traducirse en efectos agonistas y antagonistas selectivos del tejido. [16] Se ha propuesto que la relación entre la concentración del subtipo α y β desempeña un papel en ciertas enfermedades. [17]

El concepto de moduladores selectivos del receptor de estrógeno se basa en la capacidad de promover interacciones del ER con diferentes proteínas como coactivadores transcripcionales o correpresores . Además, la proporción de proteína coactivadora a correpresora varía en diferentes tejidos. [18] Como consecuencia, el mismo ligando puede ser un agonista en algunos tejidos (donde predominan los coactivadores) mientras que antagonista en otros tejidos (donde dominan los correpresores). El tamoxifeno, por ejemplo, es un antagonista en la mama y, por lo tanto, se utiliza como tratamiento del cáncer de mama [19] pero un agonista del ER en el hueso (previniendo así la osteoporosis ) y un agonista parcial en el endometrio (aumentando el riesgo de cáncer de útero ).

Transducción de señales

Dado que el estrógeno es una hormona esteroide , puede atravesar las membranas fosfolípidas de la célula y, por lo tanto, los receptores no necesitan estar unidos a la membrana para unirse al estrógeno. [ cita requerida ]

Genómica

En ausencia de hormonas, los receptores de estrógeno se encuentran principalmente en el citosol. La unión de la hormona al receptor desencadena una serie de eventos que comienzan con la migración del receptor desde el citosol al núcleo, la dimerización del receptor y la posterior unión del dímero del receptor a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal . El complejo ADN/receptor luego recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm y finalmente proteína que da como resultado un cambio en la función celular. Los receptores de estrógeno también se encuentran dentro del núcleo celular , y ambos subtipos de receptores de estrógeno tienen un dominio de unión al ADN y pueden funcionar como factores de transcripción para regular la producción de proteínas . [ cita requerida ]

El receptor también interactúa con la proteína activadora 1 y Sp-1 para promover la transcripción, a través de varios coactivadores como PELP-1 . [2]

La quinasa supresora de tumores LKB1 coactiva el ERα en el núcleo celular a través de la unión directa, en la que se recluta al promotor de los genes que responden al ERα. La actividad catalítica de LKB1 mejora la transactivación del ERα en comparación con los mutantes deficientes catalíticamente de LKB1. [20]

La acetilación directa del receptor de estrógeno alfa en los residuos de lisina en la región bisagra por p300 regula la transactivación y la sensibilidad hormonal. [21]

No genómico

Algunos receptores de estrógeno se asocian con la membrana de la superficie celular y pueden activarse rápidamente mediante la exposición de las células al estrógeno. [22] [23]

Además, algunos ER pueden asociarse con las membranas celulares mediante la unión a caveolina-1 y formar complejos con proteínas G , estriatina , tirosina quinasas receptoras (p. ej., EGFR e IGF-1 ) y tirosina quinasas no receptoras (p. ej., Src ). [2] [22] A través de la estriatina, parte de este ER unido a la membrana puede conducir a mayores niveles de Ca 2+ y óxido nítrico (NO). [24] A través de las tirosina quinasas receptoras, se envían señales al núcleo a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK) y la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa (Pl3K/ AKT ). [25] La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK)-3β inhibe la transcripción por ER nuclear al inhibir la fosforilación de la serina 118 del ERα nuclear. La fosforilación de GSK-3β elimina su efecto inhibidor, y esto se puede lograr mediante la vía PI3K/AKT y la vía MAPK/ERK, a través de rsk . [ cita requerida ]

Se ha demostrado que el 17β-estradiol activa el receptor acoplado a proteína G GPR30 . [26] Sin embargo, la localización subcelular y el papel de este receptor aún son objeto de controversia. [27]

Diferencias y mal funcionamiento

Nolvadex ( tamoxifeno ) 20 mg
Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Cáncer

Los receptores de estrógeno están sobreexpresados ​​en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama , denominados " ER-positivos ", y se pueden demostrar en dichos tejidos mediante inmunohistoquímica . Se han propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa tumorogénesis , y la evidencia disponible sugiere que ambos mecanismos contribuyen:

El resultado de ambos procesos es la interrupción del ciclo celular , la apoptosis y la reparación del ADN , lo que aumenta la posibilidad de formación de tumores. El ERα está ciertamente asociado con tumores más diferenciados, mientras que la evidencia de que el ERβ está involucrado es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismos de un solo nucleótido ) y están asociadas con diferentes riesgos de desarrollar cáncer de mama. [19]

El estrógeno y los ER también se han implicado en el cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de colon , cáncer de próstata y cáncer de endometrio . El cáncer de colon avanzado está asociado con una pérdida de ERβ, el ER predominante en el tejido del colon, y el cáncer de colon se trata con agonistas específicos de ERβ. [28]

La terapia endocrina para el cáncer de mama implica moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMS), como el tamoxifeno , que se comportan como antagonistas de ER en el tejido mamario, o inhibidores de la aromatasa , como el anastrozol . El estado de ER se utiliza para determinar la sensibilidad de las lesiones de cáncer de mama al tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa. [29] Otro SERM, el raloxifeno , se ha utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que se considera que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. [30] Otro antiestrógeno quimioterapéutico, ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista completo, también promueve la degradación del receptor de estrógeno.

Sin embargo, la resistencia de novo a la terapia endocrina socava la eficacia del uso de inhibidores competitivos como el tamoxifeno. La privación hormonal mediante el uso de inhibidores de la aromatasa también se vuelve inútil. [31] La secuenciación masiva paralela del genoma ha revelado la presencia común de mutaciones puntuales en ESR1 que son impulsoras de la resistencia y promueven la conformación agonista de ERα sin el ligando unido . Esta actividad constitutiva, independiente de los estrógenos, es impulsada por mutaciones específicas, como las mutaciones D538G o Y537S/C/N, en el dominio de unión del ligando de ESR1 y promueve la proliferación celular y la progresión tumoral sin estimulación hormonal. [32]

Menopausia

Los efectos metabólicos del estrógeno en mujeres posmenopáusicas se han relacionado con el polimorfismo genético del receptor de estrógeno beta (ER-β) . [33]

Envejecimiento

Los estudios realizados en ratones hembra han demostrado que el receptor de estrógeno alfa disminuye en el hipotálamo preóptico a medida que envejecen. Los ratones hembra que recibieron una dieta restringida calóricamente durante la mayor parte de sus vidas mantuvieron niveles más altos de ERα en el hipotálamo preóptico que sus contrapartes sin restricción calórica. [8]

Obesidad

Una demostración espectacular de la importancia de los estrógenos en la regulación de la deposición de grasa proviene de ratones transgénicos que fueron modificados genéticamente para carecer de un gen funcional de la aromatasa . Estos ratones tienen niveles muy bajos de estrógeno y son obesos. [34] También se observó obesidad en ratones hembra deficientes en estrógenos que carecían del receptor de la hormona folículo estimulante . [35] El efecto de los bajos niveles de estrógenos en el aumento de la obesidad se ha relacionado con el receptor de estrógeno alfa. [36]

SERM para otros fines de tratamiento

Los SERM también se están estudiando para el tratamiento de los fibromas uterinos [37] [ necesita actualización ] y la endometriosis . [38]

Síndrome de insensibilidad a los estrógenos

El síndrome de insensibilidad a los estrógenos es una enfermedad intersexual poco frecuente , con cinco casos notificados, en la que los receptores de estrógenos no funcionan. El fenotipo produce una masculinización extensa . A diferencia del síndrome de insensibilidad a los andrógenos , el SIE no produce una inversión del sexo del fenotipo . Es increíblemente raro y es análogo al SIE y a las formas de hiperplasia suprarrenal . La razón por la que el SIE es común y el SIE es excepcionalmente raro es que el SIE XX no produce infertilidad y, por lo tanto, puede ser hereditario por vía materna , mientras que el SIE siempre produce infertilidad independientemente del cariotipo . En el SIE también se produce un bucle de retroalimentación negativa entre el sistema endocrino , en el que las gónadas producen niveles marcadamente más altos de estrógeno en los individuos con SIE (119–272 pg/ml XY y 750–3500 pg/ml XX, véase niveles promedio ), sin embargo, no se producen efectos feminizantes . [39] [40]

Descubrimiento

Los receptores de estrógeno fueron identificados por primera vez por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en 1958, [41] [42] por lo que Jensen recibió el Premio Lasker . [43] El gen para un segundo receptor de estrógeno (ERβ) fue identificado en 1996 por Kuiper et al. en próstata y ovario de rata utilizando cebadores ERalpha degenerados. [44]

Véase también

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