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Etamoxitrifetol

El etamoxitrifetol (nombre clave de desarrollo MER-25 ) es un antiestrógeno no esteroide sintético que se estudió clínicamente a fines de la década de 1950 y principios de la de 1960, pero nunca se comercializó. [1] El MER-25 se informó por primera vez en 1958 y fue el primer antiestrógeno en ser descubierto. [2] [3] [4] Se ha descrito como "esencialmente desprovisto de actividad estrogénica" y como que tiene "una actividad estrogénica muy baja en todas las especies analizadas". [1] [2] Sin embargo, se han observado algunos efectos estrogénicos en el útero , [2] por lo que no es un antiestrógeno puro (es decir, un antagonista silencioso del receptor de estrógeno (ER)) sino que, en cambio, es técnicamente un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [5] Sin embargo, para todos los efectos, es un antiestrógeno casi puro. [6]

El MER-25 produce efectos antifertilidad en animales y despertó interés como posible anticonceptivo hormonal . [3] [4] Sin embargo, el desarrollo clínico se interrumpió debido a su baja potencia y la incidencia de efectos secundarios inaceptables en el sistema nervioso central , [3] [4] [7] incluidas alucinaciones y episodios psicóticos , con dosis más altas. [8] [9] También se describieron efectos secundarios gastrointestinales indeseables . [7] Antes de ser interrumpido, el fármaco también fue administrado por Roy Hertz a tres pacientes con cáncer de mama metastásico y se encontró que proporcionaba alivio del dolor óseo , presumiblemente debido a la disolución de las metástasis óseas . [10] [8] Este fue el primer estudio de este tipo de terapia antiestrógeno para el tratamiento del cáncer de mama, y ​​condujo al desarrollo del tamoxifeno para esta indicación una década después. [8] El fármaco también se evaluó con el propósito de inducir la ovulación y como tratamiento de la mastitis crónica y el cáncer de endometrio antes de que se detuviera el desarrollo clínico. [9]

El MER-25, un simple derivado del trifeniletanol , [6] [4] está estrechamente relacionado estructuralmente con el grupo trifeniletileno (TPE) de los SERM, que incluye al clomifeno y al tamoxifeno. [2] El fármaco, un derivado del agente reductor del colesterol triparanol (MER-29) (que a su vez se deriva del estrógeno clorotrianiseno (también conocido como TACE)), [9] [11] se estaba estudiando originalmente en animales en Merrell Dow como un tratamiento para la enfermedad de la arteria coronaria . [4] Sus propiedades antiestrogénicas se descubrieron por casualidad cuando Leonard Lerner, un endocrinólogo investigador de la empresa que fue contratado para estudiar la farmacología de los estrógenos no esteroides, notó la similitud estructural del MER-25 con los derivados estrogénicos del TPE y decidió probar el compuesto para determinar su estrogenicidad. [4] Sin embargo, en lugar de los efectos estrogénicos esperados, Lerner descubrió que el MER-25 bloqueaba los efectos de los estrógenos. [4] Posteriormente, Lerner participó en el descubrimiento del clomifeno, el primer derivado de TPE con potente efecto antiestrogénico que se caracterizó. [4] La estructura del clomifeno es similar a la de su predecesor, el MER-25. [4] [7] El clomifeno es aproximadamente diez veces más potente como antiestrógeno que el MER-25. [7]

La afinidad del etamoxitrifetol por el ER de rata es de aproximadamente 0,06% en relación con el estradiol . [12] [13] A modo de comparación, las afinidades del tamoxifeno y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) por el ER de rata en relación con el estradiol fueron del 1% y del 252%, respectivamente. [12] [13]

Véase también

Referencias

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  2. ^ abcd Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23 de julio de 2013). "Descubrimiento y farmacología de los estrógenos y antiestrógenos no esteroides". Tamoxifeno: medicina pionera en el cáncer de mama . Springer Science & Business Media. pp. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  3. ^ abc Jordan VC, Koch R, Lieberman ME (1986). "Relaciones estructura-actividad de los estrógenos y antiestrógenos no esteroideos". En Jordan VC (ed.). Acción de los estrógenos y antiestrógenos y terapia del cáncer de mama . Univ of Wisconsin Press. págs. 28, 154. ISBN 978-0-299-10480-1.
  4. ^ abcdefghi Jordan VC (27 de mayo de 2013). "Un siglo de desciframiento de los mecanismos de control de la acción del estrógeno en el cáncer de mama: los orígenes de la terapia dirigida y la quimioprevención". En Jordan VC (ed.). Acción del estrógeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno y salud de la mujer: progreso y promesa . World Scientific. págs. 7, 112. ISBN 978-1-84816-959-3.
  5. ^ Clemens LG (15 de noviembre de 2012). "La hipótesis de la aromatización 1970-1990". En Balthazart J, Ball G (eds.). Aromatasa cerebral, estrógenos y comportamiento . OUP USA. págs. 161–. ISBN 978-0-19-984119-6.
  6. ^ ab Wakeling AE (5 de febrero de 2010). "Antiestrógeno puro". En Jorden VC, Furr BJ (eds.). Terapia hormonal en cáncer de mama y próstata . Springer Science & Business Media. págs. 4, 161. ISBN 978-1-59259-152-7.
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