El esteroide 21-hidroxilasa es un miembro de la familia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 que utilizan un cofactor hemo que contiene hierro para oxidar sustratos.
En los seres humanos, la enzima se localiza en las membranas del retículo endoplásmico de las células de la corteza suprarrenal , [14] [15] y está codificada por el gen CYP21A2 que se encuentra cerca del pseudogén CYP21A1P que tiene un alto grado de similitud de secuencia. Esta similitud dificulta el análisis del gen a nivel molecular y, en ocasiones, conduce a mutaciones con pérdida de función del gen debido al intercambio intergénico de ADN .
Gene
Evolución del locus CYP21A en humanos y ratones.
El esteroide 21-hidroxilasa en humanos está codificado por el gen CYP21A2 que puede estar acompañado por una o varias copias del pseudogén no funcional CYP21A1P , [20] [21] este pseudogén comparte el 98% de la identidad informativa exónica con el gen funcional real. [22] [23]
Los pseudogenes son comunes en los genomas y se originan como artefactos durante el proceso de duplicación. Aunque a menudo se lo considera "ADN basura", las investigaciones han demostrado que retener estas copias defectuosas puede tener un papel beneficioso, ya que a menudo proporciona regulación de sus genes originales. [24]
En el genoma del ratón , el Cyp21a2 es un pseudogén y el Cyp21a1 es un gen funcional. [25] En el pollo y la codorniz , solo hay un gen Cyp21 , cuyo locus se encuentra entre el componente del complemento C4 y el gen TNX, junto con Cenpa . [26]
Dentro del MHC clase III , CYP21A2 se encuentra dentro del grupo RCCX (una abreviatura compuesta por los nombres de los genes RP (un nombre anterior de la serina/treonina quinasa 19 STK19 ), [30] [31] C4 , CYP21 y TNX ), [32] que es el grupo de genes más complejo del genoma humano. [33] El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma , [30] con una prevalencia de aproximadamente el 15% para monomodulares, 75% para bimodulares ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), [31] [34] y 10% para trimodular en europeos. [35] La estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara. [36] [30] [35] En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas , pero si el recuento de un módulo es dos o más, solo hay una copia de cada gen funcional y el resto son pseudogenes no codificantes. a excepción del gen C4 que siempre tiene copias activas. [30] [35]
Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P y la complejidad del locus RCCX, es difícil realizar diagnósticos moleculares para CYP21A2 . El pseudogén puede tener polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que son idénticos o similares a los del gen funcional, lo que dificulta su distinción. El pseudogén también puede recombinarse con el gen funcional, creando genes híbridos que tienen características de ambos. Esto puede dar lugar a resultados falsos positivos o falsos negativos al realizar pruebas de SNP en el CYP21A2 . [37]
Toda la tecnología de secuenciación del genoma se basa en romper el ADN en pequeños fragmentos, secuenciarlos y luego ensamblarlos nuevamente en función de sus superposiciones. Sin embargo, debido a la alta homología y variabilidad del CYP21A2 y su pseudogén, los fragmentos no pueden mapearse de manera inequívoca en ninguna de las copias del gen. Esto puede provocar errores o lagunas en el ensamblaje, o que falten algunas variantes que están presentes en el gen. [38] [37]
El diagnóstico molecular de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utiliza cebadores selectivos para amplificar segmentos específicos de la secuencia de ADN que son relevantes para diagnosticar o detectar una determinada enfermedad o afección. Si los cebadores no se diseñan cuidadosamente, pueden unirse tanto al pseudogén CYP21A2 como al CYP21A1P , o a diferentes segmentos del grupo RCCX, lo que genera resultados falsos positivos o falsos negativos. Por lo tanto, la PCR para CYP21A2 requiere el uso de cebadores específicos de locus que puedan distinguir entre el gen y el pseudogén, y entre diferentes módulos RCCX. Además, es posible que la PCR no pueda detectar variantes complejas, como conversiones , deleciones o duplicaciones de genes grandes , que son frecuentes en el caso del CYP21A2 . [39] [40] [38]
La transferencia Southern , un método utilizado para detectar y cuantificar una secuencia de ADN específica en muestras de ADN, también tiene limitaciones para analizar CYP21A2 . Este método requiere mucho tiempo y una gran cantidad de ADN de buena calidad, lo que lo hace menos aplicable en entornos de diagnóstico de rutina. Este método conlleva un riesgo biológico radiactivo, lo que plantea problemas de seguridad y requiere mucha mano de obra. La transferencia Southern no puede detectar los sitios de unión de las quimeras. El gen CYP21A2 es propenso a errores de coincidencia y reordenamiento, produciendo diferentes tipos de variaciones complejas que incluyen variantes en el número de copias , grandes conversiones de genes , pequeñas inserciones / deleciones y variantes de un solo nucleótido (SNP). La transferencia Southern no es capaz de detectar todos estos tipos de variantes simultáneamente. Además de eso, la transferencia Southern requiere un análisis genético de los padres, lo que no siempre es factible o práctico. [38] [41]
Por lo tanto, para analizar el gen CYP21A2 con precisión, se necesita un método más especializado y sensible, como la secuenciación de lectura larga dirigida , que puede secuenciar fragmentos de ADN más largos y capturar más información sobre la estructura y variación del gen. Sin embargo, este método no está ampliamente disponible ni es asequible para uso clínico. [42] [43] [44]
Proteína
El esteroide 21-hidroxilasa, es miembro de la familia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 , la proteína tiene 494 residuos de aminoácidos con un peso molecular de 55.000. Esta enzima tiene como máximo un 28% de homología con otras enzimas P-450 que se han estudiado. [45]
Estructuralmente, la proteína contiene un núcleo conservado evolutivamente de cuatro haces de hélice α (la importancia de dicha conservación genética radica en demostrar la importancia funcional de este aspecto de la estructura de esta proteína). Además, tiene dos hélices alfa adicionales, dos conjuntos de láminas β y un bucle de unión al cofactor hemo . [46] Cada subunidad de la enzima humana consta de un total de 13 hélices α y 9 hebras β que se pliegan en una estructura terciaria triangular similar a un prisma . [12]
El grupo hemo de hierro (III) que define el sitio activo reside en el centro de cada subunidad. La enzima humana se une a un sustrato a la vez. [12] Por el contrario, la enzima bovina bien caracterizada puede unirse a dos sustratos. [47] La enzima humana y bovina comparten una identidad de secuencia de aminoácidos del 80% , pero son estructuralmente diferentes, particularmente en las regiones de bucle, y también son evidentes en los elementos de la estructura secundaria . [12]
Especies
Se pueden encontrar variaciones del esteroide 21-hidroxilasa en todos los vertebrados . [48]
Cyp21 surgió por primera vez en cordados antes de la especiación entre cordados basales y vertebrados. [49] La lamprea marina , una de las primeras especies de peces sin mandíbula que se originó hace más de 500 millones de años, proporciona información valiosa sobre la evolución y aparición de Cyp21 . Las lampreas marinas carecen de la enzima 11β-hidroxilasa responsable de convertir el 11-desoxicortisol en cortisol como se observa en los mamíferos. En cambio, dependen del 11-desoxicortisol, un producto de una reacción catalizada por CYP21, como su principal hormona glucocorticoide con propiedades mineralocorticoides. Esto sugiere la presencia de una vía de señalización de corticosteroides compleja y altamente específica que surgió hace al menos 500 millones de años durante la evolución temprana de los vertebrados. [50]
En vertebrados, como peces, anfibios, reptiles, aves y mamíferos, Cyp21 participa en la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides, por lo tanto, Cyp21 es esencial para la regulación de la respuesta al estrés, el equilibrio electrolítico y la presión arterial, el sistema inmunológico y el metabolismo en vertebrados. [51]
Cyp21 está relativamente conservado entre los mamíferos y muestra algunas variaciones en su estructura, expresión y regulación. [51] Los macacos Rhesus y los orangutanes poseen dos copias de Cyp21 , mientras que los chimpancés tienen tres; aún así, un pseudogén ( CYP21A1P ) solo está presente en los humanos entre los primates. [52]
A diferencia de otras enzimas de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 que se expresan en múltiples tejidos, con expresión más abundante en el hígado, en humanos adultos el esteroide 21-hidroxilasa, junto con el esteroide 11β-hidroxilasa y la aldosterona sintasa , se expresa casi exclusivamente en las glándulas suprarrenales. glándula. [54] [55]
En 2023, [actualizar]se desconoce la ubicación subcelular principal de la proteína codificada en las células humanas y está pendiente del análisis celular. [56]
Función
Numeración de esteroides, C21 está en la cadena lateral de C17
La enzima esteroide 21-hidroxilasa hidroxila los esteroides en la posición C21. [13] Los esteroides son un grupo de compuestos orgánicos naturales y producidos sintéticamente; todos los esteroides comparten una estructura primaria de cuatro anillos. La enzima cataliza la reacción química en la que se añade el grupo hidroxilo (-OH) en la posición C21 de la biomolécula esteroide . Esta ubicación está en una cadena lateral del anillo D.
La enzima es miembro de la superfamilia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 . Las enzimas del citocromo P450 catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos .
Esquema de reacción que muestra la hidroxilación de progesterona (arriba) y 17a-hidroxiprogesterona (abajo)
Esteroidogénesis humana , que muestra ambas reacciones de la 21-hidroxilasa en la parte superior central.Vía biosintética de corticosteroides en la rata.
Al igual que otras enzimas del citocromo P450, la 21-hidroxilasa esteroide participa en el ciclo catalítico del citocromo P450 y participa en la transferencia de un electrón con la NADPH - P450 reductasa . El esteroide 21-hidroxilasa es altamente específico para la hidroxilación de progesterona y 17-hidroxiprogesterona. Esto contrasta marcadamente con la enzima 17-hidroxilasa P450 relacionada evolutivamente y funcionalmente , que tiene una amplia gama de sustratos. [59]
La reacción química en la que el esteroide 21-hidroxilasa cataliza la adición de hidroxilo (-OH) a la posición C21 de la progesterona , 17α-hidroxiprogesterona y 21-desoxicortisona [60] se describió por primera vez en 1952. [61]
Los estudios de la enzima humana expresada en levadura clasificaron inicialmente a la 17-hidroxiprogesterona como el sustrato preferido para la 21-hidroxilasa esteroide, [59] [62] [63] sin embargo, análisis posteriores de la enzima humana purificada encontraron una KM más baja y una mayor eficiencia catalítica . para progesterona sobre 17-hidroxiprogesterona. [12]
La eficacia catalítica del esteroide 21-hidroxilasa para la conversión de progesterona en humanos es de aproximadamente 1,3 x 10 7 M −1 s −1 a 37 °C. Esto la convierte en la enzima P450 catalíticamente más eficiente de las reportadas hasta la fecha, y catalíticamente más eficiente que la enzima 21-hidroxilasa esteroide bovina estrechamente relacionada. [14] Se cree que la ruptura del enlace CH para crear un radical de carbono primario es el paso limitante de la velocidad de la hidroxilación. [12]
Significación clínica
Hiperplasia suprarrenal congénita
Las variantes genéticas en el gen CYP21A2 provocan una alteración en el desarrollo de la enzima, lo que conduce a una hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Los eventos de conversión genética que involucran el gen funcional y el pseudogén explican muchos casos de deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa. [64] La CAH es un trastorno autosómico recesivo . Existen múltiples formas de CAH, definidas como formas clásicas y no clásicas según la cantidad de función enzimática aún presente en el paciente.
Las formas clásicas ocurren en aproximadamente 1 en10 000 a 1 pulgada20 000 nacimientos en todo el mundo, [58] [65] e incluye tanto las formas de pérdida de sal (excreción excesiva de sodio a través de la orina que causa hiponatremia y deshidratación) como las formas virilizantes simples. La pérdida completa de actividad enzimática provoca la forma de pérdida de sal. Las variaciones en la estructura del esteroide 21-hidroxilasa están relacionadas con la gravedad clínica de la hiperplasia suprarrenal congénita. Los déficits de cortisol y aldosterona se asocian con una pérdida de sodio potencialmente mortal, ya que los esteroides desempeñan funciones en la regulación de la homeostasis del sodio . Los pacientes con CAH de virilización simple (~1-2% de función enzimática) [58] mantienen una homeostasis adecuada del sodio, pero presentan otros síntomas compartidos por la forma de pérdida de sal, incluido el crecimiento acelerado en la infancia y genitales ambiguos en los recién nacidos femeninos .
La forma no clásica es la afección más leve y conserva aproximadamente entre el 20% y el 50% de la función enzimática. [58] Esta forma se asocia con un deterioro leve y clínicamente silencioso del cortisol, [65] pero con un exceso de andrógenos después de la pubertad. [66]
Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica causada por la deficiencia de 21-hidroxilasa (NCCAH) es una hiperplasia suprarrenal congénita más leve y de aparición tardía. Su tasa de prevalencia en diferentes grupos étnicos varía de 1 en1000 a 1 pulgada50 . [58] Algunas personas afectadas por la afección no presentan signos ni síntomas relevantes, mientras que otras experimentan síntomas de hiperandrogenismo . [58] [65] [66]
Las mujeres con NCCAH suelen tener genitales femeninos normales al nacer. En la vejez, los signos y síntomas de la afección pueden incluir acné , hirsutismo , calvicie de patrón masculino, menstruación irregular e infertilidad. [58] [65] [25]
Se han publicado menos estudios sobre hombres con NCCAH en comparación con aquellos sobre mujeres, porque los hombres generalmente son asintomáticos. [25] [58] Los hombres, sin embargo, pueden presentar acné [67] [68] y calvicie temprana. [69] [70]
Si bien los síntomas generalmente se diagnostican después de la pubertad, los niños pueden presentar adrenarca prematura . [71]
Investigación sobre otras condiciones.
Se están realizando investigaciones sobre cómo las variantes genéticas en el gen CYP21A2 pueden provocar condiciones patógenas. Se ha informado que una variante de este gen causa catarata polar posterior autosómica dominante , lo que sugiere que el esteroide 21-hidroxilasa puede estar involucrado en la biosíntesis extraadrenal de aldosterona y cortisol en el cristalino del ojo . [72]
Historia
En las décadas de 1950 y 1960, se identificaron vías esteroidogénicas que incluían la conversión del colesterol en progesterona a través de una vía compleja que implicaba múltiples pasos y, entre ellas, una vía para la síntesis de cortisol que mostraba pasos enzimáticos específicos que incluían reacciones de hidroxilación en la posición 21 (21-hidroxilación). mediada por enzimas del citocromo P450. [73] Luego se describieron las enzimas del citocromo P450 y la 21-hidroxilación de esteroides se asoció con el citocromo P450. [74] [73]
En las décadas de 1980 y 1990, se identificaron clones de ADNc de Cyp21 bovino de longitud parcial como relacionados con el CYP21A2 humano . [75] [73] Los investigadores descubrieron mutaciones en el gen CYP21A2 asociadas con la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). [73]
A partir de la década de 1990, mutaciones específicas se correlacionaron con diferentes formas y niveles de gravedad de CAH. Se investigaron las correlaciones genotipo/fenotipo para mejorar la precisión del diagnóstico. [73]
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enlaces externos
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Entrada de OMIM sobre hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa Archivado el 29 de junio de 2011 en Wayback Machine.
Síntesis de desoxicorticosterona a partir de progesterona mediante 21-hidroxilasa (imagen) Archivado el 26 de abril de 2021 en Wayback Machine.
Esteroide + 21-hidroxilasa en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Este artículo incorpora material de dominio público de "NCBI: CYP21A2 citocromo P450 familia 21 subfamilia A miembro 2". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 30 de noviembre de 2020 . 