La unión a proteínas plasmáticas se refiere al grado en el que los medicamentos se unen a las proteínas sanguíneas dentro del plasma sanguíneo . La eficacia de un fármaco puede verse afectada por el grado en el que se une. Cuanto menos unido esté un fármaco, más eficientemente podrá atravesar o difundir a través de las membranas celulares . Las proteínas sanguíneas comunes a las que se unen los fármacos son la albúmina sérica humana , la lipoproteína , la glucoproteína y las globulinas α, β‚ y γ .
Un fármaco en la sangre existe en dos formas: unido y no unido. Según la afinidad de un fármaco específico por las proteínas plasmáticas , una parte del fármaco puede unirse a las proteínas y el resto no unirse. Si la unión a las proteínas es reversible, existirá un equilibrio químico entre los estados unido y no unido, de modo que:
Cabe destacar que es la fracción no unida la que exhibe efectos farmacológicos. También es la fracción que puede metabolizarse y/o excretarse. Por ejemplo, la "fracción unida" del anticoagulante warfarina es del 97%. Esto significa que, de la cantidad de warfarina en la sangre, el 97% está unida a las proteínas plasmáticas. El 3% restante (la fracción no unida) es la fracción que es realmente activa y puede excretarse.
La unión a proteínas puede influir en la semivida biológica del fármaco . La porción unida puede actuar como un reservorio o depósito desde el cual el fármaco se libera lentamente en su forma no unida. Dado que la forma no unida se metaboliza y/o se excreta del cuerpo, la fracción unida se liberará para mantener el equilibrio.
Como la albúmina es alcalina, los fármacos ácidos y neutros se unirán principalmente a la albúmina . Si la albúmina se satura, estos fármacos se unirán a la lipoproteína . Los fármacos básicos se unirán a la glucoproteína ácida alfa-1 . Esto es importante porque diversas afecciones médicas pueden afectar los niveles de albúmina, glucoproteína ácida alfa-1 y lipoproteínas.
Sólo la fracción no unida del fármaco se metaboliza en el hígado y otros tejidos. A medida que el fármaco se disocia de la proteína, se metaboliza cada vez más fármaco. Los cambios en los niveles de fármaco libre modifican el volumen de distribución, ya que el fármaco libre puede distribuirse en los tejidos, lo que conduce a una disminución del perfil de concentración plasmática. En el caso de los fármacos que se metabolizan rápidamente, la depuración depende del flujo sanguíneo hepático. En el caso de los fármacos que se metabolizan lentamente, los cambios en la fracción no unida del fármaco modifican directamente la depuración del fármaco.
Los métodos más comúnmente utilizados para medir los niveles de concentración de fármacos en el plasma miden las fracciones unidas y no unidas del fármaco.
La fracción no unida puede verse alterada por una serie de variables, como la concentración del fármaco en el organismo, la cantidad y la calidad de la proteína plasmática y otros fármacos que se unen a las proteínas plasmáticas. Unas concentraciones más altas del fármaco darían lugar a una mayor fracción no unida, porque la proteína plasmática estaría saturada de fármaco y cualquier exceso de fármaco no estaría unido. Si la cantidad de proteína plasmática disminuye (como en el catabolismo , la desnutrición , la enfermedad hepática o la enfermedad renal ), también habría una mayor fracción no unida. Además, la calidad de la proteína plasmática puede afectar a la cantidad de sitios de unión del fármaco que hay en la proteína.
El uso simultáneo de dos fármacos puede afectar a veces la fracción no unida de cada uno de ellos. Por ejemplo, supongamos que el fármaco A y el fármaco B son fármacos que se unen a las proteínas. Si se administra el fármaco A, se unirá a las proteínas plasmáticas de la sangre. Si también se administra el fármaco B, puede desplazar al fármaco A de la proteína, aumentando así la fracción no unida del fármaco A. Esto puede aumentar los efectos del fármaco A, ya que solo la fracción no unida puede mostrar actividad.
Cabe señalar que, en el caso del fármaco A, el aumento porcentual de la fracción no unida es del 100 %; por lo tanto, el efecto farmacológico del fármaco A puede duplicarse (dependiendo de si las moléculas libres llegan a su objetivo antes de ser eliminadas por metabolismo o excreción). Este cambio en el efecto farmacológico podría tener consecuencias adversas.
Sin embargo, este efecto sólo es realmente perceptible en sistemas cerrados donde el conjunto de proteínas disponibles podría ser potencialmente superado por el número de moléculas de fármaco. Los sistemas biológicos, como los humanos y los animales, son sistemas abiertos donde las moléculas pueden ganarse, perderse o redistribuirse y donde la capacidad del conjunto de proteínas casi nunca es superada por el número de moléculas de fármaco. Un fármaco que está unido en un 99% significa que el 99% de las moléculas del fármaco están unidas a las proteínas sanguíneas, no que el 99% de las proteínas sanguíneas están unidas al fármaco. Cuando se añaden dos fármacos altamente unidos a las proteínas (A y B) al mismo sistema biológico, se producirá un pequeño aumento inicial en la concentración del fármaco A libre (ya que el fármaco B expulsa parte del fármaco A de sus proteínas). Sin embargo, este fármaco A libre ahora está más disponible para su redistribución en los tejidos corporales y/o para su excreción. Esto significa que la cantidad total de fármaco en el sistema disminuirá bastante rápido, manteniendo constante la fracción de fármaco libre (la concentración de fármaco libre dividida por la concentración total del fármaco) y sin producir casi ningún cambio en el efecto clínico. [1]
Los efectos de los fármacos que se desplazan entre sí y cambian el efecto clínico (aunque importantes en algunos ejemplos) suelen sobreestimarse enormemente y un ejemplo común que se utiliza incorrectamente para mostrar la importancia de este efecto es el anticoagulante warfarina . La warfarina se une en gran medida a las proteínas (>95%) y tiene un índice terapéutico bajo . Dado que un índice terapéutico bajo indica que existe un alto riesgo de toxicidad al usar el fármaco, cualquier aumento potencial en la concentración de warfarina podría ser muy peligroso y provocar hemorragias. En los caballos, es muy cierto que si se administran warfarina y fenilbutazona simultáneamente, el caballo puede desarrollar problemas de sangrado que pueden ser fatales. Esto a menudo se explica como debido al efecto de la fenilbutazona que expulsa la warfarina de su proteína plasmática, lo que aumenta la concentración de warfarina libre y aumenta su efecto anticoagulante. Sin embargo, el problema real es que la fenilbutazona interfiere con la capacidad del hígado para metabolizar la warfarina, por lo que la warfarina libre no se puede metabolizar correctamente ni excretar. Esto conduce a un aumento de la warfarina libre y los problemas de sangrado resultantes. [ cita requerida ]