Actividad intrínseca

Medida de respuesta relativa a un fármaco

Espectro de eficacia de los ligandos del receptor.

La actividad intrínseca ( IA ) y la eficacia se refieren a la capacidad relativa de un complejo fármaco - receptor para producir una respuesta funcional máxima. Esto debe distinguirse de la afinidad , que es una medida de la capacidad del fármaco para unirse a su diana molecular, y la CE50 _, que es una medida de la potencia del fármaco y que es proporcional tanto a la eficacia como a la afinidad. Este uso de la palabra "eficacia" fue introducido por Stephenson (1956) ^[1] para describir la forma en que los agonistas varían en la respuesta que producen, incluso cuando ocupan el mismo número de receptores. Los agonistas de alta eficacia pueden producir la respuesta máxima del sistema receptor mientras ocupan una proporción relativamente baja de los receptores en ese sistema. Existe una distinción entre eficacia y actividad intrínseca. ^{[ aclaración necesaria ]}

Mecanismo de eficacia

Los agonistas de menor eficacia no son tan eficientes para producir una respuesta del receptor unido al fármaco, al estabilizar la forma activa del receptor unido al fármaco. Por lo tanto, es posible que no puedan producir la misma respuesta máxima, incluso cuando ocupan toda la población de receptores, ya que la eficiencia de transformación de la forma inactiva del complejo fármaco-receptor al complejo fármaco-receptor activo puede no ser lo suficientemente alta como para evocar una respuesta máxima. Dado que la respuesta observada puede ser menor que la máxima en sistemas sin reserva de receptores de repuesto, algunos agonistas de baja eficacia se denominan agonistas parciales. ^[2] Sin embargo, vale la pena tener en cuenta que estos términos son relativos: incluso los agonistas parciales pueden aparecer como agonistas completos en un sistema/configuración experimental diferente, ya que cuando aumenta el número de receptores, puede haber suficientes complejos fármaco-receptor para que se produzca una respuesta máxima, incluso con una eficacia individualmente baja de transducción de la respuesta. En realidad, hay relativamente pocos agonistas completos verdaderos o antagonistas silenciosos; Muchos compuestos que suelen considerarse agonistas completos (como el DOI ) se describen con mayor precisión como agonistas parciales de alta eficacia, ya que un agonista parcial con una eficacia superior al 80-90 % es indistinguible de un agonista completo en la mayoría de los ensayos. De manera similar, muchos antagonistas (como la naloxona ) son de hecho agonistas parciales o agonistas inversos, pero con una eficacia muy baja (menos del 10 %). Los compuestos considerados agonistas parciales tienden a tener una eficacia entre este rango. Otro caso está representado por los agonistas silenciosos ^[3] , que son ligandos que pueden colocar a un receptor, típicamente un canal iónico, en un estado desensibilizado con poca o ninguna activación aparente del mismo, formando un complejo que posteriormente puede generar corrientes cuando se trata con un modulador alostérico ^{[4] .}

Actividad intrínseca

La actividad intrínseca de un agonista de prueba se define como:

${\displaystyle \mathrm {IA} ={\frac {\text{maximal response to the test agonist}}{\text{maximal response to full agonist}}}}$^{[5] : 24}

La eficacia de Stevenson

RP Stephenson (1925–2004) fue un farmacólogo británico. ^[6] Históricamente, la eficacia se ha considerado como una constante de proporcionalidad entre la unión del fármaco y la generación de la respuesta biológica. ^[7] Stephenson definió la eficacia como:

${\displaystyle S=ep}$^{[5] : 25}

donde es la proporción de receptores unidos al agonista (dada por la ecuación de Hill ) y es el estímulo para el sistema biológico. ^[8] La respuesta es generada por una función desconocida , que se supone que es hiperbólica . ^[8] Se podría decir que este modelo tenía fallas porque no incorporaba el equilibrio entre el receptor unido al agonista inactivado y el receptor unido al agonista activado que se muestra en el modelo de del Castillo Katz. ${\displaystyle p}$ ${\displaystyle S}$ ${\displaystyle f(S)}$

La eficacia de Furchgott

Robert F. Furchgott mejoró posteriormente el modelo de Stephenson con la definición de eficacia, e, como

${\displaystyle S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p}$^[8]

donde es la eficacia intrínseca y es la concentración total de receptores. ${\displaystyle \varepsilon }$ ${\displaystyle [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }}$

Los modelos de eficacia de Stevenson y Furchgott han sido criticados y se han desarrollado muchos más. Los modelos de eficacia se muestran en Bindslev (2008). ^{[9] [10]}

Referencias

1. Stephenson RP (diciembre de 1956). "Una modificación de la teoría del receptor". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 11 (4): 379–393. doi :10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x. PMC  1510558 . PMID  13383117.
2. "Farmacología in vitro: curvas concentración-respuesta". Guía farmacológica de Glaxo Wellcome . Archivado desde el original el 26 de julio de 2019. Consultado el 11 de julio de 2009 .
3. Chojnacka K, Papke RL, Horenstein NA (julio de 2013). "Síntesis y evaluación de un agonista condicionalmente silencioso para el receptor nicotínico de acetilcolina α7". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 23 (14): 4145–4149. doi :10.1016/j.bmcl.2013.05.039. PMC 3882203 . PMID  23746476. 
4. Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C, et al. (agosto de 2017). "Identificación de agonistas silenciosos del receptor nicotínico de acetilcolina α7 basados ​​en el andamiaje espirocíclico de quinuclidina-Δ2-isoxazolina: síntesis y evaluación electrofisiológica". ChemMedChem . 12 (16): 1335–1348. doi :10.1002/cmdc.201700162. PMC 5573630 . PMID  28494140. 
5. Foreman JC, Johansen T, Gibb AJ (2009). Libro de texto de farmacología de receptores (segunda edición). CRC Press. ISBN 9781439887578.
6. "RP ('Steve') Stephenson". Salón de la Fama de la Farmacología . Sociedad Farmacológica Británica. 2 de junio de 2016.
7. Brunton L, Chabner BA, Knollman B (2011). Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (12.ª ed.), pág. 46.
8. Linderman JJ (2000). "Enfoques de modelado cinético para comprender la eficacia de los ligandos". En Kenakin T, Angus JA (eds.). La farmacología de los sistemas receptores funcionales, bioquímicos y recombinantes . Berlín: Springer. pág. 120. ISBN 978-3-540-66124-5.
9. Bindslev N (2008). "Capítulo 1: Agonismo simple". Interacciones fármaco-aceptor: herramientas teóricas de modelado para probar y evaluar efectos de equilibrio experimental . Londres: CRC Press. págs. 19-20. doi : 10.4324/9781315159782 . ISBN . 978-91-977071-0-7.
10. Kirkeby H (2017). "Interacciones fármaco-aceptor: herramientas teóricas de modelado para probar y evaluar los efectos experimentales del equilibrio (Reseña de libro)". Ecología microbiana en la salud y la enfermedad . 20 (4). Londres: Routledge: 213. doi : 10.1080/08910600802431931 . ISBN 978-1-351-66057-0.S2CID83584731  .​