La espironolactona tiene actividad antiandrogénica. Por este motivo, se utiliza con frecuencia para tratar diversas afecciones dermatológicas en las que los andrógenos desempeñan un papel. Algunos de estos usos incluyen acné , seborrea , hirsutismo y caída del cabello en mujeres. [35] La espironolactona es el medicamento más comúnmente utilizado en el tratamiento del hirsutismo en los Estados Unidos . [36] Las dosis altas de espironolactona, que son necesarias para lograr efectos antiandrogénicos considerables, no se recomiendan para los hombres debido al alto riesgo de feminización y otros efectos secundarios. La espironolactona se puede utilizar para tratar los síntomas del hiperandrogenismo , como los debidos al síndrome de ovario poliquístico . [37]
Insuficiencia cardiaca
Si bien los diuréticos de asa siguen siendo de primera línea para la mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca , se ha demostrado que la espironolactona reduce tanto la morbilidad como la mortalidad en numerosos estudios y sigue siendo un agente importante para tratar la retención de líquidos, el edema y los síntomas de insuficiencia cardíaca. Las recomendaciones actuales de la Asociación Estadounidense del Corazón son el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca Clase II-IV de la NYHA que tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 35%. [38]
Debido a sus propiedades antiandrogénicas, la espironolactona puede provocar efectos asociados con niveles bajos de andrógenos e hipogonadismo en los hombres. Por esta razón, a los hombres normalmente no se les receta espironolactona por más que un corto período de tiempo, por ejemplo, para una exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca. Un medicamento más nuevo, la eplerenona , ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y carece de los efectos antiandrogénicos de la espironolactona. Como tal, es mucho más adecuado para hombres para quienes se elige medicación a largo plazo. Sin embargo, la eplerenona puede no ser tan eficaz como la espironolactona o el medicamento relacionado canrenona para reducir la mortalidad por insuficiencia cardíaca. [41]
Los beneficios clínicos de la espironolactona como diurético normalmente no se observan hasta 2 a 3 días después de comenzar la dosificación. Asimismo, es posible que el efecto antihipertensivo máximo no se observe durante 2 a 3 semanas. [ cita médica necesaria ]
A diferencia de otros diuréticos, no se deben administrar suplementos de potasio mientras se toma espironolactona, ya que esto puede provocar elevaciones peligrosas en los niveles séricos de potasio, lo que resulta en hiperpotasemia y ritmos cardíacos anormales potencialmente mortales. [ cita médica necesaria ]
Hipertensión
Aproximadamente 1 de cada 100 personas con hipertensión tiene niveles elevados de aldosterona; En estas personas, el efecto antihipertensivo de la espironolactona puede exceder el de regímenes combinados complejos de otros antihipertensivos, ya que ataca la causa principal de la presión arterial elevada. Sin embargo, una revisión Cochrane encontró efectos adversos en dosis altas y poco efecto sobre la presión arterial en dosis bajas en la mayoría de las personas con presión arterial alta. [42] No hay evidencia de resultados orientados a la persona en ninguna dosis en este grupo. [42]
Debido a la actividad antiandrogénica de la espironolactona, puede ser bastante eficaz en el tratamiento del acné en las mujeres. [59] [60] [61] Además, la espironolactona reduce la grasa que se produce naturalmente en la piel y puede usarse para tratar la piel grasa. [60] [62] [49] Aunque no es el propósito principal del medicamento, se descubrió que la capacidad de la espironolactona para ser útil con afecciones problemáticas de la piel y el acné es uno de los efectos secundarios beneficiosos y ha tenido bastante éxito. [60] [62] A menudo, para las mujeres que tratan el acné, se prescribe espironolactona y se combina con una píldora anticonceptiva . [60] [62] Se han observado resultados positivos al combinar estos dos medicamentos, aunque es posible que estos resultados no se observen hasta dentro de tres meses. [60] [62] Se ha informado que la espironolactona produce una mejora del 50 al 100% en el acné en dosis suficientemente altas. [63] La respuesta al tratamiento generalmente requiere de 1 a 3 meses en el caso del acné y hasta 6 meses en el caso del hirsutismo. [63] Generalmente se requiere terapia continua para evitar la recaída de los síntomas. [63] La espironolactona se usa comúnmente en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y se considera un antiandrógeno de primera línea para esta indicación. [64] La espironolactona se puede utilizar en el tratamiento de la caída del cabello de patrón femenino (pérdida de cabello de patrón femenino). [65] Existe evidencia provisional de baja calidad que respalda su uso para esta indicación. [66] Aunque aparentemente eficaz, no todos los casos de pérdida de cabello de patrón femenino dependen de los andrógenos. [67]
Los antiandrógenos como la espironolactona son teratógenos específicos de los hombres que pueden feminizar a los fetos masculinos debido a sus efectos antiandrogénicos. [57] [68] [69] Por esta razón, se recomienda que los antiandrógenos solo se utilicen para tratar a mujeres en edad reproductiva junto con un método anticonceptivo adecuado. [57] [68] [69] Los anticonceptivos orales, que contienen un estrógeno y una progestina , se utilizan normalmente para este propósito. [57] Además, los anticonceptivos orales en sí mismos son antiandrógenos funcionales y son eficaces de forma independiente en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos y, por lo tanto, pueden aumentar significativamente la eficacia de los antiandrógenos en el tratamiento de dichas afecciones. [57] [70]
La espironolactona generalmente no se usa en hombres para el tratamiento de afecciones dermatológicas dependientes de andrógenos debido a sus efectos secundarios feminizantes, pero es igualmente eficaz para tales indicaciones en hombres. [65] Como ejemplo, se ha informado que la espironolactona reduce los síntomas del acné en los hombres. [71] Un ejemplo adicional es la utilidad de la espironolactona como antiandrógeno en mujeres transgénero. [72] [73] [74]
Se ha descubierto que la espironolactona tópica también es eficaz en el tratamiento del acné. [75] Como resultado, a principios de la década de 1990, formulaciones farmacéuticas tópicas que contenían 2% o 5% de crema de espironolactona estuvieron disponibles en Italia para el tratamiento del acné y el hirsutismo. [76] [77] Los productos fueron descontinuados en 2006 cuando las cremas se agregaron a la lista de sustancias dopantes con un decreto del Ministerio de Salud de ese año. [77]
Comparación
La espironolactona, el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida y el antiandrógeno no esteroideo flutamida parecen tener una eficacia similar en el tratamiento del hirsutismo. [64] [78] [79] Sin embargo, algunas investigaciones clínicas han encontrado que la eficacia de la espironolactona para el hirsutismo es mayor que la de finasterida pero menor que la de flutamida. [64] La combinación de espironolactona con finasterida es más efectiva que cualquiera de las dos solas para el hirsutismo y la combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva es más efectiva que una píldora anticonceptiva sola. [64] Un estudio demostró que la espironolactona o el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona, ambos en combinación con una píldora anticonceptiva, tenían una eficacia equivalente para el hirsutismo. [64] La espironolactona se considera un tratamiento de primera línea para el hirsutismo, la finasterida y el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona se consideran tratamientos de segunda línea, y la flutamida ya no se recomienda para el hirsutismo debido a preocupaciones sobre la toxicidad hepática . [64] El antiandrógeno no esteroideo bicalutamida es una opción alternativa a la flutamida con mayor seguridad . [80] [81]
La combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva en el tratamiento del acné parece tener una eficacia similar a la de una píldora anticonceptiva sola y a la combinación de una píldora anticonceptiva con acetato de ciproterona, flutamida o finasterida. [60] Sin embargo, esto se basó en evidencia de baja a muy baja calidad. [60] La espironolactona puede ser más efectiva que las píldoras anticonceptivas en el tratamiento del acné, y la combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva puede tener mayor efectividad para el acné que cualquiera de las dos por separado. [82] Además, algunas investigaciones clínicas han descubierto que la flutamida es más eficaz que la espironolactona en el tratamiento del acné. [60] En un estudio, la flutamida disminuyó las puntuaciones de acné en un 80 % en 3 meses, mientras que la espironolactona disminuyó los síntomas en solo un 40 % en el mismo período de tiempo. [83] [84] [85] Sin embargo, el uso de flutamida para el acné está limitado por su toxicidad hepática. [86] [87] [88] [89] La bicalutamida también es una alternativa potencial a la flutamida para el acné. [90] [91] La espironolactona se puede considerar como un tratamiento de primera línea para el acné en aquellos en quienes no han funcionado otros tratamientos estándar, como las terapias tópicas, y en determinadas otras circunstancias, aunque esto es controvertido debido a los efectos secundarios de la espironolactona y su teratogenicidad. . [82] [58]
No hay evidencia clínica suficiente para comparar la eficacia de la espironolactona con otros antiandrógenos para la caída del cabello en la mujer. [92] La eficacia de la espironolactona en el tratamiento del acné y el hirsutismo parece depender de la dosis, siendo las dosis más altas más efectivas que las dosis más bajas. [82] [93] [94] Sin embargo, las dosis más altas también tienen mayores efectos secundarios, como irregularidades menstruales . [60]
La espironolactona está disponible en forma de tabletas (25 mg, 50 mg, 100 mg; nombre comercial Aldactone, otros) y suspensiones (25 mg/5 ml; nombre comercial CaroSpir) para uso por vía oral . [95] [96] [97] [98] [99] También se ha comercializado en forma de crema tópica al 2% y al 5% en Italia para el tratamiento del acné y el hirsutismo bajo la marca Spiroderm, pero este producto es ya no está disponible. [5] [100] El medicamento también está disponible en combinación con otros medicamentos, como hidroclorotiazida (nombre de marca Aldactazide, otros). [99] [101] La espironolactona tiene poca solubilidad en agua y, por esta razón, solo se han desarrollado formulaciones orales y tópicas; No se utilizan otras vías de administración como la inyección intravenosa . [11] El único antimineralocorticoide que está disponible como solución para uso parenteral es el medicamento relacionado canrenoato de potasio . [102]
El posible efecto secundario más importante de la espironolactona es la hiperpotasemia (niveles elevados de potasio ) que, en casos graves, puede poner en peligro la vida. [8] La hiperpotasemia en estas personas puede presentarse como una acidosis metabólica con brecha aniónica normal. [8] Se ha informado que la adición de espironolactona a los diuréticos de asa en pacientes con insuficiencia cardíaca se asoció con un mayor riesgo de hiperpotasemia y lesión renal aguda (IRA). [109] La espironolactona puede poner a las personas en mayor riesgo de sufrir problemas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, calambres y gastritis . [8] [110] Además, ha habido alguna evidencia que sugiere una asociación entre el uso del medicamento y el sangrado del estómago y el duodeno , [8] aunque no se ha establecido una relación causal entre los dos. [111] [112] Además, la espironolactona es inmunosupresora en el tratamiento de la sarcoidosis . [113]
La mayoría de los efectos secundarios de la espironolactona dependen de la dosis. [59] La espironolactona en dosis bajas generalmente se tolera muy bien. [59] La mayoría de las personas toleran bien dosis incluso más altas de espironolactona, como 100 mg/día. [59] Los efectos secundarios dependientes de la dosis de la espironolactona incluyen irregularidades menstruales, sensibilidad y agrandamiento de los senos, hipotensión ortostática e hiperpotasemia. [59] Los efectos secundarios de la espironolactona suelen ser leves y rara vez provocan la interrupción del tratamiento. [59]
Niveles altos de potasio
La espironolactona puede causar hiperpotasemia o niveles elevados de potasio en sangre. [106] En raras ocasiones, esto puede ser fatal. [106] De las personas con enfermedades cardíacas a las que se les prescriben dosis típicas de espironolactona, entre el 10 y el 15% desarrollan algún grado de hiperpotasemia y el 6% desarrollan hiperpotasemia grave. [106] A dosis más altas, se ha observado una tasa de hiperpotasemia del 24%. [114] Un aumento abrupto e importante en la tasa de hospitalización debido a hiperpotasemia del 0,2% al 11% y en la tasa de muerte debido a hiperpotasemia de 0,3 por 1.000 a 2,0 por 1.000 entre principios de 1994 y finales de 2001 se ha atribuido a una aumento paralelo en el número de recetas escritas para espironolactona tras la publicación del Estudio de Evaluación Aleatoria de Aldactone (RALES) en julio de 1999. [106] [114] [115] [32] Sin embargo, otro estudio poblacional en Escocia no logró replicar estos hallazgos. [116] [117] El riesgo de hiperpotasemia con espironolactona es mayor en personas mayores, en personas con insuficiencia renal (p. ej., debido a enfermedad renal crónica o nefropatía diabética ), en personas que toman ciertos otros medicamentos (incluidos inhibidores de la ECA , receptor de angiotensina II bloqueadores , medicamentos antiinflamatorios no esteroides , el antibiótico trimetoprima y suplementos de potasio ) y en dosis más altas de espironolactona. [106] [32] [118] [119]
Aunque la espironolactona plantea un riesgo importante de hiperpotasemia en los ancianos, en aquellos con enfermedades renales o cardiovasculares y/o en aquellos que toman medicamentos o suplementos que aumentan los niveles circulantes de potasio, un gran estudio retrospectivo encontró que la tasa de hiperpotasemia en mujeres jóvenes sin tales Las características de quienes habían sido tratados con altas dosis de espironolactona por afecciones dermatológicas no diferían de las de los controles. [60] [62] [120] Esta fue la conclusión de una revisión sistemática híbrida de 2017 de estudios de espironolactona para el acné en mujeres también, que encontró que la hiperpotasemia era poco común e invariablemente leve y clínicamente insignificante. [60] Estos hallazgos sugieren que la hiperpotasemia puede no ser un riesgo significativo en estos individuos, y que la monitorización rutinaria de los niveles circulantes de potasio puede ser innecesaria en esta población. [60] [62] [120] Sin embargo, otras fuentes han afirmado que la hiperpotasemia también puede ocurrir en personas con una función renal más normal y presumiblemente sin tales factores de riesgo. [32] Puede justificarse la realización de pruebas ocasionales, caso por caso, en personas con factores de riesgo conocidos. [60] Los efectos secundarios de la espironolactona que pueden ser indicativos de hiperpotasemia y, si persisten, podrían justificar una prueba de potasio sérico incluyen náuseas, fatiga y, en particular, debilidad muscular. [60] En particular, la no utilización de la monitorización rutinaria de potasio con espironolactona en mujeres jóvenes reduciría los costos asociados con su uso. [60]
Entre los individuos jóvenes de diversos géneros que toman espironolactona, la hiperpotasemia es rara y (si está presente) transitoria y asintomática. Dosis mayores no parecen aumentar los riesgos en esta población. [121] Un estudio retrospectivo más amplio encontró que la tasa de hiperpotasemia en personas de género diverso se correlaciona con la edad, siendo los mayores de 45 años los que corren mayor riesgo. El hallazgo sugiere que los pacientes menores o mayores de 45 años sin otras afecciones que afecten el manejo del potasio pueden evitarse el control de rutina. [122]
Cambios en los senos
La espironolactona frecuentemente causa dolor en los senos y agrandamiento de los senos en las mujeres. [123] [124] Esto se debe "probablemente a los efectos estrogénicos en el tejido diana". [106] En dosis bajas, se ha informado sensibilidad en los senos en solo el 5 % de las mujeres, pero en dosis altas, se ha informado en hasta el 40 % de las mujeres. [125] [59] El agrandamiento y la sensibilidad de los senos pueden ocurrir en el 26% de las mujeres con dosis altas. [83] Algunas mujeres consideran que el agrandamiento de los senos inducido por la espironolactona es un efecto positivo. [60]
La espironolactona también produce ginecomastia (desarrollo de los senos) de forma frecuente y dependiente de la dosis como efecto secundario en los hombres. [105] [124] [126] [127] En dosis bajas, la tasa es solo del 5 al 10 %, [127] pero en dosis altas, hasta el 50 % o más de los hombres pueden desarrollar ginecomastia. [105] [124] [126] En RALES, el 9,1% de los hombres que tomaban 25 mg/día de espironolactona desarrollaron ginecomastia, en comparación con el 1,3% de los controles. [128] Por el contrario, en estudios de hombres sanos que recibieron altas dosis de espironolactona, se produjo ginecomastia en 3 de 10 (30%) con 100 mg/día, en 5 de 8 (62,5%) con 200 mg/día y en 6 de 9 (66,7%) con 400 mg/día, en comparación con ninguno de los 12 controles. [129] [130] La gravedad de la ginecomastia con espironolactona varía considerablemente, pero suele ser leve. [105] Al igual que con el agrandamiento de los senos causado por la espironolactona en las mujeres, la ginecomastia debida a la espironolactona en los hombres a menudo, aunque de manera inconsistente, se acompaña de sensibilidad en los senos. [105] En el RALES, sólo el 1,7% de los hombres desarrollaron dolor en los senos, en comparación con el 0,1% de los controles. [128]
Se ha descubierto que el tiempo transcurrido hasta la aparición de la ginecomastia inducida por espironolactona es de 27 ± 20 meses en dosis bajas y de 9 ± 12 meses en dosis altas. [128] La ginecomastia inducida por espironolactona generalmente regresa después de algunas semanas después de suspender el medicamento. [105] Sin embargo, después de una duración suficiente de la ginecomastia (p. ej., un año), se produce hialinización y fibrosis del tejido y la ginecomastia inducida por fármacos puede volverse irreversible. [131] [132]
Trastornos menstruales
La espironolactona en dosis más altas puede provocar irregularidades menstruales como efecto secundario en las mujeres. [59] Estas irregularidades incluyen metrorragia (sangrado intermenstrual), amenorrea (ausencia de menstruación) y sangrado intermenstrual . [59] Son comunes durante el tratamiento con espironolactona; entre el 10 y el 50 % de las mujeres los experimentan en dosis moderadas y casi todas los experimentan en dosis altas. [83] [106] Por ejemplo, alrededor del 20% de las mujeres experimentaron irregularidades menstruales con 50 a 100 mg/día de espironolactona, mientras que alrededor del 70% experimentaron irregularidades menstruales con 200 mg/día. [59] La mayoría de las mujeres que toman dosis moderadas de espironolactona desarrollan amenorrea y la menstruación normal generalmente regresa dentro de los dos meses posteriores a la interrupción. [106] La espironolactona produce un patrón irregular y anovulatorio de ciclos menstruales . [83] También se asocia con metrorragia y menorragia (sangrado menstrual abundante) en un gran porcentaje de mujeres, [123] así como con polimenorrea (ciclos menstruales cortos). [133] [134] Según se informa, el medicamento no tiene efecto anticonceptivo . [135]
Se ha sugerido que la débil actividad progestágena de la espironolactona es responsable de estos efectos, aunque esto no se ha establecido y se ha demostrado que la espironolactona posee una actividad progestágena y antiprogestágena insignificante incluso en dosis altas en mujeres. [83] [136] [137] Una causa alternativa propuesta es la inhibición de la 17α-hidroxilasa y, por tanto, del metabolismo de los esteroides sexuales por la espironolactona y los consiguientes cambios en los niveles de hormonas sexuales. [105] De hecho, el genotipo CYP17A1 se asocia con polimenorrea. [138] Independientemente de su mecanismo, los trastornos menstruales asociados con la espironolactona generalmente se pueden controlar bien mediante el tratamiento concomitante con una píldora anticonceptiva , debido al componente de progestina . [83] [139]
Cambios de humor
Las investigaciones sobre si los antimineralocorticoides como la espironolactona tienen efectos positivos o negativos sobre el estado de ánimo son contradictorias . [140] [141] [142] En cualquier caso, es posible que la espironolactona tenga la capacidad de aumentar el riesgo de síntomas depresivos . [140] [141] [142] Sin embargo, una revisión sistemática híbrida de 2017 encontró que la incidencia de depresión en mujeres tratadas con espironolactona para el acné fue inferior al 1 %. [60] Asimismo, un estudio observacional de 10 años encontró que la incidencia de depresión en 196 mujeres transgénero que tomaban altas dosis de espironolactona en combinación con un estrógeno era inferior al 1%. [143]
En los Estados Unidos, la espironolactona se considera categoría C en el embarazo, lo que significa que no está claro si es seguro usarla durante el embarazo. [3] [4] Es capaz de atravesar la placenta . [123] Asimismo, se ha descubierto que está presente en la leche materna de madres lactantes y, si bien los efectos de la espironolactona o sus metabolitos no se han estudiado ampliamente en los lactantes, generalmente se recomienda que las mujeres tampoco tomen el medicamento mientras enfermería . [8] Sin embargo, sólo cantidades muy pequeñas de espironolactona y su metabolito canrenona pasan a la leche materna , y la cantidad que recibe un bebé durante la lactancia (<0,5% de la dosis de la madre) se considera insignificante. [155]
Un estudio encontró que la espironolactona no estaba asociada con teratogenicidad en crías de ratas. [156] [157] [158] Sin embargo, debido a que es un antiandrógeno, la espironolactona podría teóricamente tener el potencial de causar feminización de fetos masculinos en dosis suficientes. [156] [157] De acuerdo, un estudio posterior encontró que se produjo una feminización parcial de los genitales en las crías macho de ratas que recibieron dosis de espironolactona cinco veces superiores a las utilizadas normalmente en humanos (200 mg/kg por día). . [156] [158] Otro estudio encontró anomalías permanentes del tracto reproductivo relacionadas con la dosis en crías de ratas de ambos sexos en dosis más bajas (50 a 100 mg/kg por día). [158]
Sin embargo, en la práctica, aunque la experiencia es limitada, nunca se ha informado que la espironolactona cause feminización observable ni ningún otro defecto congénito en humanos. [156] [157] [159] [160] Entre 31 recién nacidos humanos expuestos a espironolactona en el primer trimestre, no hubo signos de ningún defecto congénito específico . [160] Un informe de caso describió a una mujer a la que le recetaron espironolactona durante el embarazo de trillizos y dio a luz a los tres (un niño y dos niñas) sanos; no hubo feminización en el niño. [160] Además, la espironolactona se ha utilizado en dosis altas para tratar a mujeres embarazadas con síndrome de Bartter , y ninguno de los bebés (tres niños y dos niñas) mostró toxicidad, incluida la feminización en los bebés varones. [155] [156] Hay hallazgos similares, aunque también limitados, para otro antiandrógeno, el acetato de ciproterona (defectos genitales prominentes en ratas macho, pero sin anomalías humanas (incluida la feminización de fetos masculinos) tanto en una dosis baja de 2 mg/día como o dosis altas de 50 a 100 mg/día). [160] En cualquier caso, la espironolactona no se recomienda durante el embarazo debido a preocupaciones teóricas relacionadas con la feminización de los hombres y también con la posible alteración de los niveles de potasio fetal. [156] [161]
Una revisión sistemática de 2019 no encontró evidencia suficiente de que la espironolactona cause defectos de nacimiento en humanos. [162] Sin embargo, tampoco hubo pruebas suficientes para estar seguros de que no es así. [162]
No existe un antídoto específico para la sobredosis de espironolactona. [8] El tratamiento puede consistir en la inducción del vómito o la evacuación del estómago mediante lavado gástrico . [8] El tratamiento de la sobredosis de espironolactona es de apoyo, con el objetivo de mantener la hidratación , el equilibrio electrolítico y las funciones vitales . [8] La espironolactona debe suspenderse en personas con insuficiencia renal o hiperpotasemia. [8]
Interacciones
La espironolactona a menudo aumenta los niveles séricos de potasio y puede causar hiperpotasemia , una afección muy grave. Por lo tanto, se recomienda que las personas que usan este medicamento eviten los suplementos de potasio y los sustitutos de la sal que contengan potasio. [164] Los médicos deben tener cuidado al controlar los niveles de potasio tanto en hombres como en mujeres que toman espironolactona como diurético, especialmente durante los primeros doce meses de uso y siempre que se aumenta la dosis. Los médicos también pueden recomendar que a algunos pacientes se les recomiende limitar el consumo dietético de alimentos ricos en potasio. Sin embargo, datos recientes sugieren que tanto el control del potasio como la restricción dietética de la ingesta de potasio son innecesarios en mujeres jóvenes sanas que toman espironolactona para el acné [120] y en individuos jóvenes sanos de género diverso que toman espironolactona como terapia hormonal. [122] La espironolactona junto con trimetoprima/sulfametoxazol aumenta la probabilidad de hiperpotasemia, especialmente en los ancianos. La porción de trimetoprima actúa para prevenir la excreción de potasio en el túbulo distal de la nefrona. [165]
Se ha informado que la espironolactona induce las enzimas CYP3A4 y ciertas UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), que pueden provocar interacciones con varios medicamentos. [17] [166] [167] Sin embargo, también se ha informado que los metabolitos de la espironolactona inhiben irreversiblemente el CYP3A4. [168] En cualquier caso, se ha descubierto que la espironolactona reduce la biodisponibilidad del estradiol oral , lo que podría deberse a la inducción del metabolismo del estradiol a través de CYP3A4. [169] También se ha descubierto que la espironolactona inhibe UGT2B7 . [170] La espironolactona también puede tener muchas otras interacciones, más comúnmente con otros medicamentos para el corazón y la presión arterial, por ejemplo la digoxina . [8]
Se ha descubierto que el regaliz , que tiene actividad mineralocorticoide indirecta al inhibir el metabolismo de los mineralocorticoides, inhibe los efectos antimineralocorticoides de la espironolactona. [171] [172] [173] Además, se ha descubierto que la adición de regaliz a la espironolactona reduce los efectos secundarios antimineralocorticoides de la espironolactona en mujeres tratadas con esta por hiperandrogenismo y, por lo tanto, el regaliz puede usarse para reducir estos efectos secundarios en mujeres tratadas. con espironolactona como antiandrógeno a quienes les molestan. [171] [172] En el extremo opuesto del espectro, la espironolactona es útil para revertir la hipopotasemia inducida por el regaliz . [174] [175] Se ha descubierto que la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) atenúan la diuresis y la natriuresis inducidas por la espironolactona, pero no afectan su efecto antihipertensivo. [34] [176]
Algunas investigaciones han sugerido que la espironolactona podría interferir con la eficacia del tratamiento antidepresivo . Como el medicamento actúa como un antimineralocorticoide, se cree que podría reducir la eficacia de ciertos antidepresivos al interferir con la normalización del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y al aumentar los niveles de glucocorticoides como el cortisol . [177] [178] Sin embargo, otras investigaciones contradicen esta hipótesis y han sugerido que la espironolactona en realidad podría producir efectos antidepresivos, por ejemplo, estudios que muestran efectos similares a los antidepresivos de la espironolactona en animales. [179]
Farmacología
Farmacodinamia
7α-tiometilespironolactona , la principal forma activa de espironolactona. Representa aproximadamente el 80% del efecto ahorrador de potasio de la espironolactona. [11] [180] [181]Canrenona , la segunda forma activa principal de espironolactona. Representa alrededor del 10 al 25 % del efecto ahorrador de potasio de la espironolactona. [182]
La espironolactona es un inhibidor débil de la esteroidogénesis. [104] [129] [136] [193] Es decir, inhibe las enzimas esteroidogénicas o enzimas involucradas en la producción de hormonas esteroides . [104] [129] [136] [193] Se ha descubierto in vitro que la espironolactona y/o sus metabolitos inhiben débilmente una amplia gama de enzimas esteroidogénicas, incluida la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , 17α-hidroxilasa , 17,20-liasa , 5α-reductasa , 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , 11β-hidroxilasa , 21-hidroxilasa y aldosterona sintasa (18-hidroxilasa). [136] [193] [194] [195] Sin embargo, aunque dosis muy altas de espironolactona pueden disminuir considerablemente los niveles de hormonas esteroides en animales, la espironolactona ha mostrado efectos mixtos e inconsistentes sobre los niveles de hormonas esteroides en estudios clínicos, incluso en dosis clínicas altas. [60] [104] [129] [136] [167] En cualquier caso, los niveles de la mayoría de las hormonas esteroides, incluidas la testosterona y el cortisol , generalmente no se modifican con la espironolactona en humanos, lo que puede estar relacionado en parte con la regulación positiva compensatoria de su síntesis. [104] [129] [196] La débil inhibición de la esteroidogénesis de la espironolactona podría contribuir a su eficacia antiandrogénica hasta cierto punto y puede explicar su efecto secundario de irregularidades menstruales en las mujeres. [104] [105] Sin embargo, su inhibición de la síntesis de andrógenos es probablemente clínicamente insignificante. [63]
En algunos estudios se ha descubierto que la espironolactona aumenta los niveles de estradiol , un estrógeno , aunque muchos otros estudios no han encontrado cambios en los niveles de estradiol. [104] [129] El mecanismo por el cual la espironolactona aumenta los niveles de estradiol no está claro, pero puede implicar la inhibición de la inactivación de estradiol en estrona y la mejora de la conversión periférica de testosterona en estradiol. [197] [198] Es de destacar que se ha descubierto in vitro que la espironolactona actúa como un inhibidor débil de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 , una enzima que participa en la conversión de estradiol en estrona. [199] [200] Los niveles elevados de estradiol con espironolactona pueden estar involucrados en la preservación de la densidad ósea y en sus efectos secundarios, como sensibilidad en los senos, agrandamiento de los senos y ginecomastia en mujeres y hombres. [197] [201] [202]
En respuesta a la actividad antimineralocorticoide de la espironolactona, y en un intento de mantener la homeostasis , el organismo aumenta la producción de aldosterona en la corteza suprarrenal . [203] [204] [205] Algunos estudios han encontrado que los niveles de cortisol , una hormona glucocorticoide que también se produce en la corteza suprarrenal, también aumentan. [204] [205] [206] Sin embargo, otros estudios clínicos no han encontrado cambios en los niveles de cortisol con espironolactona, [136] [207] [94] [208] y aquellos que han encontrado aumentos a menudo han observado solo pequeños cambios. [209] De acuerdo, la espironolactona no se ha asociado con efectos o efectos secundarios de los medicamentos glucocorticoides convencionales. [210] [211]
La farmacocinética de la espironolactona no se ha estudiado bien, en parte porque es un medicamento antiguo que se desarrolló en la década de 1950. [130] No obstante, se ha aclarado mucho sobre la farmacocinética de la espironolactona a lo largo de las décadas. [216] [217] [218] [11] [219] [220] [221] [222]
Absorción
Niveles de espironolactona y sus principales metabolitos activos después de una dosis oral única de 100 mg de espironolactona en humanos. [223]
La biodisponibilidad de la espironolactona cuando se toma por vía oral es del 60 al 90%. [11] [12] [13] La biodisponibilidad de la espironolactona y sus metabolitos aumenta significativamente (+22–95% de aumento en los niveles) cuando la espironolactona se toma con alimentos, aunque no está claro si esto aumenta aún más los efectos terapéuticos del medicamento. [224] [225] [226] Se cree que el aumento de la biodisponibilidad se debe a la promoción de la disolución gástrica y la absorción de espironolactona, así como a una disminución del metabolismo de primer paso . [224] [227] [228] Se ha descubierto que la relación entre una dosis única de espironolactona y los niveles plasmáticos de canrenona , un metabolito activo importante de la espironolactona, es lineal en un rango de dosis de 25 a 200 mg de espironolactona. [190] Las concentraciones de espironolactona en estado estacionario se alcanzan dentro de los 8 a 10 días posteriores al inicio del tratamiento. [181] [229]
La espironolactona y su metabolito canrenona se unen altamente a las proteínas plasmáticas , con porcentajes del 88,0% y 99,2%, respectivamente. [11] [14] La espironolactona se une de manera equivalente a la albúmina y a la glicoproteína ácida α 1 , mientras que la canrenona se une sólo a la albúmina. [11] [14] La espironolactona y su metabolito 7α-tiospironolactona muestran una afinidad muy baja o insignificante por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [231] [232] De acuerdo, un estudio de tratamiento con dosis altas de espironolactona no encontró cambios en la capacidad de unión de esteroides relacionados con SHBG o con la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), lo que sugiere que la espironolactona no desplaza las hormonas esteroides de sus proteínas portadoras . [233] Esto contradice las afirmaciones generalizadas de que la espironolactona aumenta los niveles de estradiol libre al desplazar el estradiol de la SHBG. [94] [234]
La espironolactona se metaboliza rápida y extensamente en el hígado tras su administración oral y tiene una vida media terminal muy corta de 1,4 horas. [11] [12] Los principales metabolitos de la espironolactona son 7α-tiometilespironolactona (7α-TMS), 6β-hidroxi-7α-tiometilspironolactona (6β-OH-7α-TMS) y canrenona (7α-destioacetil-δ 6 -espironolactona). . [11] [12] [180] Estos metabolitos tienen vidas medias de eliminación mucho más largas que la espironolactona de 13,8 horas, 15,0 horas y 16,5 horas, respectivamente, y son responsables de los efectos terapéuticos del medicamento. [11] [12] Como tal, la espironolactona es un profármaco . [238] Los metabolitos 7α-tiometilados de la espironolactona no se conocieron durante muchos años y originalmente se pensó que la canrenona era el principal metabolito activo del medicamento, pero investigaciones posteriores identificaron 7α-TMS como el metabolito principal. [11] [180] [181] Otros metabolitos conocidos, pero más menores, de la espironolactona incluyen la 7α-tiospironolactona (7α-TS), que es un intermediario importante para los metabolitos principales de la espironolactona, [17] así como el 7α-metil etil éster de espironolactona y el éster 6β-hidroxi-7α-metil etílico de espironolactona. [15]
La espironolactona se hidroliza o desacetila en el tioéster de la posición C7α en 7α-TS mediante carboxilesterasas . [17] [239] Después de la formación de 7α-TS, es S - oxigenado por monooxigenasas que contienen flavina para formar un metabolito electrófilo de ácido sulfénico . [17] Este metabolito participa en la inhibición de la espironolactona por CYP450 y también se une covalentemente a otras proteínas . [17] 7α-TS también está S - metilado en 7α-TMS, una transformación catalizada por tiol S -metiltransferasa . [17] A diferencia del medicamento relacionado eplerenona , se dice que la espironolactona no es metabolizada por CYP3A4 . [240] Sin embargo, es probable que el CYP3A4 hepático sea responsable de la 6β- hidroxilación de 7α-TMS en 6β-OH-7α-TMS. [18] [241] 7α-TMS también puede estar hidroxilado en las posiciones C3α y C3β. [19] La espironolactona se destioacetila en canrenona. [20] Finalmente, el anillo C17 γ- lactona de la espironolactona es hidrolizado por la paraoxonasa PON3 . [21] [242] Originalmente se pensó que era hidrolizado por PON1, pero esto se debió a la contaminación con PON3. [21]
Eliminación
La mayor parte de la espironolactona se elimina por los riñones , mientras que cantidades mínimas se eliminan por excreción biliar . [243]
Química
La espironolactona, también conocida como 7α-acetiltioespirolactona , es una 17α-espirolactona esteroide , o más simplemente una espirolactona. [102] Puede conceptualizarse más apropiadamente como un derivado de la progesterona , [128] [244] [229] en sí mismo también es un potente antimineralocorticoide, en el que se ha sustituido un grupo hidroxilo en la posición C17α (como en la 17α-hidroxiprogesterona ), el grupo acetilo en la posición C17β se ha ciclado con el grupo hidroxilo C17α para formar un anillo de γ- lactona de ácido espiro 21- carboxílico , y se ha sustituido un grupo acetiltio en la posición C7α . [245] [246] [247] Estas modificaciones estructurales de la progesterona confieren una mayor biodisponibilidad y potencia oral , [248] una potente actividad antiandrogénica y una actividad progestágena fuertemente reducida. [249] La sustitución de C7α probablemente sea responsable o esté involucrada en la actividad antiandrogénica de la espironolactona, ya que la 7α-tioprogesterona (SC-8365), a diferencia de la progesterona, [250] es un antiandrógeno con afinidad similar por el AR como la de la espironolactona. [251] Además, la sustitución de C7α parece ser responsable de la pérdida de actividad progestágena y de la buena biodisponibilidad oral de la espironolactona, ya que SC-5233 , el análogo de la espironolactona sin una sustitución de C7α, tiene una potente actividad progestágena pero también una biodisponibilidad oral muy pobre. a la progesterona. [250] [252] [253]
Nombres
La espironolactona también se conoce con los siguientes nombres químicos equivalentes: [245] [246] [247]
γ-lactona del ácido 7α-acetiltio-17α-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-21-carboxílico
Los efectos natriuréticos de la progesterona se demostraron en 1955, y poco después se desarrolló la espironolactona como un análogo antimineralocorticoide sintético de la progesterona. [128] [244] [255] [256] La espironolactona se sintetizó por primera vez en 1957, [25] [255] [256] fue patentada entre 1958 y 1961, [257] [258] y se comercializó por primera vez como un antimineralocorticoide, en 1959. [259] [260] La ginecomastia se informó por primera vez con espironolactona en 1962, [102] [261] y la actividad antiandrogénica del medicamento se describió por primera vez en 1969. [262] Esto poco después del descubrimiento en 1967 de que la ginecomastia es un efecto secundario importante y importante de los antagonistas de AR. [263] [264] La espironolactona se estudió por primera vez en el tratamiento del hirsutismo en mujeres en 1978. [265] [171] [266] [267] [268] Desde entonces se ha convertido en el antiandrógeno más utilizado para indicaciones dermatológicas en mujeres en los Estados Unidos. [98] [269] [270] [271] La espironolactona se estudió por primera vez como antiandrógeno en mujeres transgénero en 1986 y desde entonces se ha adoptado ampliamente también para este propósito, particularmente en los Estados Unidos, donde el acetato de ciproterona no está disponible. [272] [273] [274]
Las primeras tabletas orales de espironolactona mostraron una mala absorción. [275] La formulación finalmente se cambió a una formulación micronizada con tamaños de partículas de menos de 50 μg, lo que resultó en una potencia aproximadamente 4 veces mayor. [275] [276]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El nombre genérico , inglés y francés del medicamento es espironolactona y esta es su DCIInformación sobre herramientas Nombre común internacional, EE.UU.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas Farmacopea de Estados Unidos, PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, FCDInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, y eneroInformación sobre herramientas Nombre japonés aceptado. [100] [101] [245] [277] Su nombre es spironolactonum en latín , spironolacton en alemán , espironolactona en español y portugués , y spironolattone en italiano (que también es su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana). [100] [101] [277]
La espironolactona también se conoce por sus nombres en clave de desarrollo SC-9420 y NSC-150339 . [100] [101] [245]
Nombres de marca
La espironolactona se comercializa bajo una gran cantidad de marcas en todo el mundo. [100] [101] La principal marca de espironolactona es Aldactone. [100] [101] Otras marcas importantes incluyen Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone ( veterinaria ), Spiractin, Spiridon, Spirix, Spiroctan, Spiroderm (descontinuado), [5] Spirogamma , Spirohexal, Spirolon, Spirolone, Spiron, Spironolactone Actavis, Spironolactone Orion, Spironolactone Teva, Spirotone, Tempora (veterinaria), Uractone, Uractonum, Verospiron y Vivitar. [100] [101]
La espironolactona también está formulada en combinación con una variedad de otros medicamentos, incluso con hidroclorotiazida como Aldactazide, con hidroflumetiazida como Aldactide, Lasilacton, Lasilactone y Spiromide, con altizida como Aldactacine y Aldactazine, con furosemida como Fruselac, con benazepril como Cardalis (veterinario). , con metolazona como Metolactone, con bendroflumetiazida como Sali-Aldopur y con torasemida como Dytor Plus, Torlactone y Zator Plus. [101]
Disponibilidad
La espironolactona se comercializa en todo el mundo. [100] [101]
Investigación
Condiciones de próstata
La espironolactona se ha estudiado en dosis altas para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB; agrandamiento de la próstata). [278] [279] [280] Se descubrió que era mejor que el placebo en términos de alivio de los síntomas después de tres meses de tratamiento. [278] [279] Sin embargo, esto no se mantuvo después de seis meses de tratamiento, momento en el cual las mejoras habían desaparecido en gran medida. [278] [279] [280] Además, no se observaron diferencias entre la espironolactona y el placebo con respecto al volumen de orina residual o el tamaño de la próstata. [278] [279] Se observó ginecomastia en aproximadamente el 5% de las personas. [279] Sobre la base de estos resultados, se ha dicho que la espironolactona no tiene cabida en el tratamiento de la HPB. [279]
La espironolactona se ha estudiado y utilizado de forma limitada en el tratamiento del cáncer de próstata . [281] [282] [34]
Virus de Epstein Barr
Se ha descubierto que la espironolactona bloquea la producción del virus de Epstein-Barr (VEB) y la de otros herpesvirus humanos al inhibir la función de una proteína SM del VEB, que es esencial para la producción de virus infecciosos. [283] Se determinó que este efecto de la espironolactona es independiente de sus acciones antimineralocorticoides. [283] Por lo tanto, la espironolactona o los compuestos basados en ella tienen el potencial de producir nuevos medicamentos antivirales con un mecanismo de acción distinto y una toxicidad limitada. [283]
Otras condiciones
La espironolactona se ha estudiado en el tratamiento de la rosácea tanto en hombres como en mujeres. [284] [285] [286] [71] [287]
La espironolactona se ha estudiado en la fibromialgia en mujeres. [288] [289] También se ha estudiado en la bulimia nerviosa en mujeres, pero no se encontró que fuera eficaz. [290]
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