Inhibidor de la esteroidogénesis

Clase de droga

Un inhibidor de la esteroidogénesis , también conocido como inhibidor de la biosíntesis de esteroides , es un tipo de fármaco que inhibe una o más de las enzimas que participan en el proceso de esteroidogénesis , la biosíntesis de esteroides endógenos y hormonas esteroides . ^[1] Pueden inhibir la producción de colesterol y otros esteroles , esteroides sexuales como andrógenos , estrógenos y progestágenos , corticosteroides como glucocorticoides y mineralocorticoides , y neuroesteroides . ^{[1] [2]} Se utilizan en el tratamiento de una variedad de afecciones médicas que dependen de esteroides endógenos. ^[1]

Los inhibidores de la esteroidogénesis son análogos en efecto y uso a las antigonadotropinas (que inhiben específicamente la producción de esteroides sexuales gonadales ), pero funcionan a través de un mecanismo de acción diferente ; mientras que las antigonadotropinas suprimen la producción gonadal de esteroides sexuales al efectuar una retroalimentación negativa y, por lo tanto, suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal , los inhibidores de la esteroidogénesis inhiben directamente la biosíntesis enzimática de esteroides. ^[1]

Tipos, ejemplos y usos

Inhibidores de la síntesis de colesterol

Biosíntesis de colesterol a partir de acetil-CoA .

Inhibidores de acetil-CoA a lanosterol

• Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (HMGCR) , también conocidos como estatinas, previenen la conversión de HMG-CoAInformación sobre herramientas 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima Aen ácido mevalónico , un paso relativamente temprano en la biosíntesis del colesterol a partir de la acetil coenzima A (acetil-CoA), y por lo tanto disminuyen los niveles de colesterol. ^[3] Los ejemplos de estatinas incluyen atorvastatina , lovastatina , rosuvastatina y simvastatina . ^[3] Se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia con el fin de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con la aterosclerosis . ^[3]

• Los inhibidores de la sintetasa de pirofosfato de farnesilo (FPPS) impiden la conversión de pirofosfato de isopentenilo (IPP) en pirofosfato de farnesilo (FPP), un paso intermedio en la biosíntesis de colesterol a partir de acetil-CoA, y por lo tanto inhiben la producción de colesterol. ^{[4] [5]} Sin embargo, en particular, no reducen significativamente los niveles circulantes de colesterol y, por lo tanto, a diferencia de las estatinas, no son adecuados para el tratamiento de la hipercolesterolemia. ^[6] Los principales ejemplos de inhibidores de la FPPS son los bifosfonatos nitrogenados como el alendronato , el ibandronato , el pamidronato , el risedronato y el zoledronato , que se utilizan en el tratamiento de la osteoporosis . ^{[4] [5]}

• Otros inhibidores de la síntesis de colesterol en etapa temprana como la colestolona . ^{[7] [8] [9]}

El lanosterol y los inhibidores del colesterol

• Los inhibidores de la 7-deshidrocolesterol reductasa (7-DHCR), como AY-9944 y BM-15766, inhiben la producción de colesterol a partir de 7-deshidrocolesterol , uno de los últimos pasos en la biosíntesis del colesterol. ^{[10] [11]} Las mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica 7-DHCR dan lugar al síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) y a una acumulación drástica de 7-deshidrocolesterol . ^{[10] [11]} Los inhibidores de 7-DHCR producen una forma adquirida de SLOS en animales y, como tales, al igual que los inhibidores de 24-DHCR (véase más adelante), probablemente sean demasiado tóxicos para su uso clínico. ^{[10] [11]}

• Los inhibidores de la 24-deshidrocolesterol reductasa (24-DHCR), como el azacosterol y el triparanol, inhiben la producción de colesterol a partir del desmosterol , uno de los últimos pasos en la biosíntesis del colesterol, y antes se utilizaban para tratar la hipercolesterolemia, pero se retiraron del mercado debido a la toxicidad causada por la acumulación de desmosterol en los tejidos. ^{[12] [13]}

Inhibidores de la síntesis de hormonas esteroides

Esteroidogénesis , biosíntesis de hormonas esteroides a partir del colesterol . ^[14]

Inhibidores no específicos de la síntesis de hormonas esteroides

• Los inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc, CYP11A1) como la aminoglutetimida , ^[15] ketoconazol , ^[16] y mitotano ^[16] inhiben la producción de pregnenolona a partir del colesterol y, por lo tanto, previenen la síntesis de todas las hormonas esteroides. ^{[17] [15]} Se han utilizado para inhibir la síntesis de corticosteroides en el tratamiento del síndrome de Cushing y el carcinoma adrenocortical , ^[18] y el ketoconazol también se ha utilizado para inhibir la producción de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata . ^{[15] [19]}

• Los inhibidores de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD), como la anfenona B , ^[20] azasteno , cianocetona , epostano , mitotano , ^[16] y trilostano inhiben la conversión de Δ ⁵ -3β- hidroxiesteroides en Δ ⁴ -3- cetoesteroides y, por lo tanto, inhiben la producción de la mayoría de las hormonas esteroides. ^[21] Debido a la inhibición de la biosíntesis de progesterona , se han investigado como anticonceptivos y abortivos (aunque en última instancia nunca se han comercializado para esta indicación), ^[21] y el trilostano se utilizó anteriormente para inhibir la síntesis de corticosteroides en el tratamiento del síndrome de Cushing. ^[22]

• Los inhibidores de la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), como el acetato de abiraterona , el etomidato , ^[16] la galeterona , el ketoconazol , ^[16] y el orteronel inhiben la producción de andrógenos y glucocorticoides y se utilizan para reducir los niveles de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata. ^{[17] [23]} Los inhibidores selectivos de la 17,20-liasa, como el seviteronel, inhiben solo la producción de andrógenos sin afectar la síntesis de glucocorticoides y están en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata. ^[24]

Inhibidores de la síntesis específica de corticosteroides

• Los inhibidores de la 21-hidroxilasa (CYP21A2) previenen la producción de corticosteroides a partir de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona . ^[17]

• Los inhibidores de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), como la anfenona B , ^[20] etomidato , ^[16] ketoconazol , ^[16] metirapona , ^[16] mitotano , ^[16] y osilodrostat ^[25] inhiben la producción de los potentes corticosteroides cortisol , corticosterona y aldosterona a partir de los corticosteroides menos potentes 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol y se utilizan en el diagnóstico y tratamiento del síndrome de Cushing. ^[17]

• Los inhibidores de la aldosterona sintasa (CYP11B2), como la metirapona , ^[26] el mitotano , ^[16] y el osilodrostat ^[25] previenen la producción del potente mineralocorticoide aldosterona a partir del mineralocorticoide menos potente corticosterona. ^[17] Se investigó el osilodrostat para el tratamiento de la hipertensión , la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. ^[25]

Inhibidores de la síntesis específica de esteroides sexuales

• Los inhibidores de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) previenen la conversión reversible de los andrógenos débiles dehidroepiandrosterona (DHEA) y 4-androstenediona en el andrógeno más potente testosterona y del estrógeno débil estrona en el estrógeno más potente estradiol . ^[27]

• Los inhibidores de la 5α-reductasa (5-ARIs) como la finasterida , la dutasterida , la epristerida y el alfatradiol ^[28] previenen la conversión de testosterona en el andrógeno más potente dihidrotestosterona (DHT) y se utilizan en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y la alopecia androgénica (pérdida de cabello de patrón). ^[29] Estos fármacos también inhiben la formación de neuroesteroides como la alopregnanolona , ​​la tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) y el 3α-androstanodiol a partir de progesterona, 11-desoxicorticosterona y DHT, respectivamente, que pueden contribuir a efectos secundarios como la depresión y la disfunción sexual . ^[2]

• Los inhibidores de la aromatasa (IA), como la aminoglutetimida , el anastrozol , el exemestano , el letrozol y la testolactona , inhiben la producción de estrógenos a partir de andrógenos y se utilizan principalmente en el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos . ^[30]

• Los inhibidores de la sulfotransferasa esteroidea (SST) impiden la conversión de hormonas esteroideas como la estrona y la DHEA en sulfatos esteroides hormonalmente inactivos . ^[31] Aunque son hormonalmente inactivos, algunos sulfatos esteroides, como el sulfato de pregnenolona y el sulfato de DHEA , son neuroesteroides importantes . ^{[32] [33]}

• Los inhibidores de la sulfatasa de esteroides (STS), como el sulfamato de estradiol , el sulfamato de estrona , el irosustat y el danazol ^[34] inhiben la conversión de sulfatos de esteroides, como el sulfato de estrona y el sulfato de DHEA , en sus formas hormonalmente activas. ^{[35] [36]} Tienen aplicaciones potenciales en el tratamiento del cáncer de mama y la endometriosis , y actualmente se encuentran bajo investigación para dichas indicaciones. ^{[35] [36]}

Otros inhibidores de la síntesis de esteroides

• Los inhibidores de la lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51A1), como el clotrimazol , el fluconazol , el itraconazol , el ketoconazol , el miconazol y el voriconazol , impiden la producción de ergosterol a partir del lanosterol . ^{[17] [37]} El ergosterol está ausente en los animales, pero es un componente esencial de las membranas celulares de muchos hongos y protozoos , por lo que los inhibidores de la lanosterol 14α-desmetilasa se utilizan como antifúngicos y antiprotozoarios en el tratamiento de infecciones . ^[37]

Lista de moduladores del metabolismo de esteroides

Véase también

• Enzima esteroidogénica
• Inhibidor de la neuroesteroidogénesis

Referencias

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Enlaces externos

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