stringtranslate.com

Galeterona

La galeterona (nombres de código de desarrollo TOK-001 , VN/124-1 ) es un antiandrógeno esteroide que estaba en desarrollo por Tokai Pharmaceuticals para el tratamiento del cáncer de próstata . [1] Posee un mecanismo de acción triple único , actuando como antagonista del receptor de andrógenos , regulador descendente del receptor de andrógenos, [2] e inhibidor de CYP17A1 , [3] el último de los cuales previene la biosíntesis de andrógenos . [4] Como inhibidor de CYP17A1, la galeterona muestra selectividad por la 17,20-liasa sobre la 17α-hidroxilasa . [5]

El fármaco contra el cáncer de próstata abiraterona y su análogo galeterona son esteroides Δ5,3β-hidroxi. Las estructuras de estos dos agentes son idénticas a los sustratos esteroides endógenos (colesterol, deshidroepiandorosterona y pregnenolona) para la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) del sistema endocrino. Se ha informado que ambos agentes son metabolizados a 3-oxo-Δ4-esteroides por la 3βHSD en un corto período de tiempo tras la administración oral. El primer metabolito 3-oxo-Δ4-abiraterona tiene propiedades anticáncer de próstata más potentes que la abiraterona, mientras que el metabolito galeterona (3-oxo-Δ4-galaterona) tiene una actividad comparable a la del precursor. Además, estos dos metabolitos sufren un metabolismo por la 5α-reductasa (5α-SRD) del sistema endocrino, lo que da lugar a cinco metabolitos biológicamente inactivos más. [6] Se sabe que la galeterona tiene una biodisponibilidad oral baja en roedores. Las malas propiedades farmacocinéticas (absorción oral y vida media metabólica) de la galeterona pueden ser la razón de su compromiso clínico.

La galeterona, junto con el acetato de abiraterona , se ha identificado como un inhibidor de las sulfotransferasas ( SULT2A1 , SULT2B1b , SULT1E1 ), que están involucradas en la sulfatación de la dehidroepiandrosterona y otros esteroides y compuestos, con valores de Ki en el rango submicromolar. [7]

Desarrollo clínico

La galeterona se estaba comparando con la enzalutamida en un ensayo clínico de fase III (ARMOR3-SV) para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que expresaba AR-V7 . [8] [9] Tokai anunció la interrupción de ARMOR3-SV el 26 de julio de 2016, después de que un comité de monitoreo de datos determinara que era poco probable que el ensayo cumpliera con su punto final. [10] El 22 de agosto de 2016, la compañía también anunció la interrupción de su expansión de fase II (ARMOR2). [11]

En agosto de 2017, Tokai Pharmaceuticals interrumpió el desarrollo de galeterona. [1] El 17 de diciembre de 2018, se anunció que Educational & Scientific, LLC (ESL), en conjunto con empresas de la Universidad de Maryland , desarrollaría el fármaco. [12] [13] [14]

Referencias

  1. ^ ab "Galeterona - Eledon Pharmaceuticals". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  2. ^ Vasaitis T, Belosay A, Schayowitz A, Khandelwal A, Chopra P, Gediya LK, et al. (agosto de 2008). "La inactivación del receptor de andrógenos contribuye a la eficacia antitumoral del inhibidor de la 17{alfa}-hidroxilasa/17,20-liasa 3beta-hidroxi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno en el cáncer de próstata". Molecular Cancer Therapeutics . 7 (8): 2348–2357. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-0230. PMC 2643345 . PMID  18723482. 
  3. ^ Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VC, Gediya LK, Kataria R, Chopra P, et al. (abril de 2005). "Nuevos inhibidores/antiandrógenos del CYP17 esteroidales heteroarílicos C-17: síntesis, actividad biológica in vitro, farmacocinética y actividad antitumoral en el modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata humano LAPC4". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (8): 2972–2984. doi :10.1021/jm040202w. PMID  15828836.
  4. ^ Brawer MK (2008). "Nuevos tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración: aspectos destacados de la 44.ª reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, 30 de mayo-3 de junio de 2008, Chicago, IL". Reviews in Urology . 10 (4): 294–296. PMC 2615106 . PMID  19145273. 
  5. ^ Yin L, Hu Q (enero de 2014). "Inhibidores de CYP17: abiraterona, inhibidores de C17,20-liasa y agentes multidireccionales". Nature Reviews. Urología . 11 (1): 32–42. doi :10.1038/nrurol.2013.274. PMID  24276076. S2CID  7131777.
  6. ^ Alyamani M, Li Z, Berk M, Li J, Tang J, Upadhyay S, Auchus RJ, Sharifi N (julio de 2017). "El metabolismo esteroidogénico de la galerona revela una diversidad de actividades bioquímicas". Biología Química Celular . 24 (7): 825–832.e6. doi :10.1016/j.chembiol.2017.05.020. PMC 5533090 . PMID  28648378. 
  7. ^ Yip CK, Bansal S, Wong SY, Lau AJ (abril de 2018). "Identificación de galeterona y abiraterona como inhibidores de la sulfonación de deshidroepiandrosterona catalizada por el citosol hepático humano, SULT2A1, SULT2B1b y SULT1E1". Metabolismo y disposición de fármacos . 46 (4): 470–482. doi : 10.1124/dmd.117.078980 . PMID  29436390.
  8. ^ Número de ensayo clínico NCT02438007 para "Un estudio de galeterona en comparación con enzalutamida en hombres que expresan la variante 7 del ARNm del empalme del receptor de andrógenos (AR-V7) en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración" en ClinicalTrials.gov
  9. ^ Silberstein JL, Taylor MN, Antonarakis ES (abril de 2016). "Nuevos conocimientos sobre indicadores moleculares de respuesta y resistencia a las terapias modernas del eje andrógeno en el cáncer de próstata". Current Urology Reports . 17 (4): 29. doi :10.1007/s11934-016-0584-4. PMC 4888068 . PMID  26902623. 
  10. ^ "Tokai Pharmaceuticals anuncia actualización clínica" (Comunicado de prensa). 26 de julio de 2016.
  11. ^ "Tokai Pharma en crisis con el candidato a producto principal galeterona, se cancela la inscripción en el estudio sobre cáncer de próstata en etapa intermedia; las acciones caen un 23% después del cierre (NASDAQ:ELDN)". Seeking Alpha . 22 de agosto de 2016.
  12. ^ "Lowe firma un nuevo acuerdo para ensayos clínicos de otro fármaco contra el cáncer". Stock Gitter .
  13. ^ "Educational & Scientific, LLC y la Universidad de Maryland, Baltimore amplían su relación a través de un acuerdo de licencia para desarrollar un nuevo tratamiento contra el cáncer de próstata". BioSpace . 17 de diciembre de 2018 . Consultado el 3 de abril de 2019 .
  14. ^ "Jamaica Observer: Lowe y su equipo obtienen licencia para seguir desarrollando un fármaco contra el cáncer de próstata". www.umventures.org . Consultado el 3 de abril de 2019 .