Su primer papel fue en la película de terror A Nightmare on Elm Street, dirigida por Wes Craven.
[25] Craven afirmó que Depp "tenía un carisma sosegado (...) En cierto sentido ejercía una atracción semejante a la de James Dean.
Posteriormente, decidió aparecer solo en una película de la serie, estrenada en 2012, en la que Depp y algunos miembros del reparto original hicieron cameos.
Ese mismo año realizó unas escenas para la película Thrashin', aunque fue despedido tras varios desacuerdos con el productor.
[42] También protagonizó la película producida por Francis Ford Coppola y coprotagonizada por Marlon Brando y Faye Dunaway Don Juan DeMarco, en la que interpreta a un joven Don Juan que, al no poder conquistar a su amada, intenta suicidarse.
[45] Ese mismo año coprotagonizó el largometraje de Mike Newell, Donnie Brasco, donde interpretó a Joseph D. Pistone, un infiltrado en la poderosa familia criminal Bonanno.
[46][47] En 1998 protagonizó la comedia negra Fear and Loathing in Las Vegas, adaptación del libro de Hunter S. Thompson.
Allí, interpretó a un periodista llamado Raoul Duke y compartió reparto con el actor puertorriqueño Benicio del Toro.
[49] Depp fue candidato a el Premio Saturn en la categoría mejor actor, pero perdió ante Tim Allen por Galaxy Quest.
[75] Depp recibió su tercera nominación al Óscar y ganó su primer Globo de Oro por Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street.
[87] En 2010 protagonizó, junto a Angelina Jolie, el largometraje The Tourist, dirigido por Florian Henckel von Donnersmarck.
El periódico Dallas Morning News afirmó que Depp y Jolie eran «las estrellas más sexys de la temporada».
[92] Ambos diseñaron el atuendo y la apariencia del personaje, según ellos para reflejar las emociones de este.
[100][101] Ese mismo año protagonizó la cuarta entrega de la saga Piratas del Caribe, On Stranger Tides.
[91] Previamente, había mencionado que volvería a interpretar a Sparrow en otra entrega solo si los escritores creaban un buen guion: «Quizá haya una cuarta, quinta o sexta entrega [...] Si se tiene un buen guion, ¿por qué no?
Depp también realizó un cameo en la serie animada Padre de familia, en la que retomó su personaje Edward Scissorhands.
Lo hizo fantástico [...] y demostró una enorme paciencia con todas las mujeres de nuestra oficina que lo adulaban».
[120] Ese año también tuvo un papel secundario en la comedia de terror Yoga Hosers, donde también actúan su expareja Vanessa Paradis y su hija Lily-Rose Depp.
También tocó una guitarra acústica en la película Chocolat (2000) y participó en la banda sonora de Érase una vez en México (2003).
[132][133] En 2015, junto a Alice Cooper y Joe Perry formó un supergrupo de hard rock llamado Hollywood Vampires, del que es guitarrista.
[135][136] Junto con Sean Penn, John Malkovich y Mick Hucknall, es dueño del bar-restaurante francés «Man Ray».
[137] Además, junto con Douglas Brinkley, en 2013 editó la novela inédita House of Earth del cantante Woody Guthrie.
[15] Durante la década de 1990, se relacionó con muchas mujeres, entre ellas, Sherilyn Fenn, Jennifer Grey, Winona Ryder y Kate Moss.
Así que al menos puedes ser sincero con ellos y decirles la verdad absoluta, era muy importante no hacerme el tonto».
[22] Tras su relación con Paradis, Depp comenzó a salir con Amber Heard, con la que había coprotagonizado The Rum Diary.
[148][149] Depp, sin embargo, negó estas afirmaciones y dijo que ella estaba "intentando asegurar una resolución financiera prematura".
[158] En respuesta, el equipo legal de Heard declaró que aún no había donado la cantidad total debido a sus demandas.
El lugar es recordado porque River Phoenix murió en la vereda durante un concierto de la banda P debido a una sobredosis.
Más tarde, Paradis dijo que Depp podía mantenerse sobrio un tiempo, pero su problema siempre fue la moderación al beber,[183] y culpó de la recaída a Amber Heard.
A pesar de haber sido nominado en otras nueve ocasiones, lo ganó sólo en 2008 por Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street.