Sus padres, Gustavo Adolfo del Toro Bermúdez y Fausta Genoveva Sánchez Rivera, eran abogados.

[7]​ Después de tener éxito en un curso de actuación, decidió abandonar la universidad para estudiar en Los Ángeles, donde tuvo a Stella Adler y Arthur Mendoza como profesores, y en el Square Theatre School en Nueva York.

Aunque ambas producciones fueron consideradas fracasos en la taquilla, del Toro continuó su carrera en el cine, con películas como The Indian Runner (1991), Luna de porcelana (1991), Christopher Columbus: The Discovery (1992), Money for Nothing (1993), Huevos de oro en España (1993), Fearless (1993) y Swimming with Sharks (1994).

Su carrera se hizo más notoria en 1995 con su actuación en The Usual Suspects, donde interpretó al mascullador bromista Fred Fenster.

Este papel también lo condujo a otros roles importantes dentro del cine independiente y el cine comercial, interpretando a Gaspare en The Funeral (1996) de Abel Ferrara y ganando su segundo Independent Spirit Award consecutivo por su trabajo como Benny Dalmau en Basquiat (1996), dirigida por su amigo Julian Schnabel.

Tuvo un pequeño papel como el ladrón de diamantes Franky "cuatro dedos" en la comedia criminal Snatch de Guy Ritchie, e interpretó a un nativo-estadounidense discapacitado mental en The Pledge, dirigida por su amigo Sean Penn.

Por su participación en la segunda, cosechó otra nominación al Óscar como mejor actor de reparto.

Cuando recibió el trofeo en los premios del Sindicato de Actores, Penn expresó su consternación: "No entiendo por qué en este momento no hay coronas en las cabezas de Soderbergh y del Toro... Che es una película sensacional".

[12]​ Ese mismo año realizó un cameo en la serie argentina Todos contra Juan.

[14]​ En el año 2017, fue elegido por Lucasfilm y Walt Disney Studios Motion Pictures para encarnar al pirata contrabandista DJ en la película Star Wars: Episodio VIII - Los últimos Jedi, dirigida por Rian Johnson y producida por J. J. Abrams.

Benicio no tiene ninguna relación de parentesco con el director mexicano Guillermo del Toro.

Durante la promoción de la película El hombre lobo en 2010, describió su vida amorosa como "en un limbo".