[3]​ Al principio de la cinta se explica que «sicario» significa asesino a sueldo.

En la zona fronteriza sin ley que se extiende entre Estados Unidos y México, Kate Macer (Emily Blunt), una idealista agente del FBI, es reclutada por un oficial llamado Matt Graver (Josh Brolin), de la fuerza especial de élite del gobierno, para ayudar en la creciente guerra contra las drogas.

Liderados por Alejandro (Benicio del Toro), un asesor enigmático con un pasado cuestionable, el equipo se embarca en un viaje clandestino, forzando a Kate a cuestionar todo en lo que ella cree con el fin de sobrevivir.

En Chandler, Arizona, los agentes del FBI Kate Macer y Reggie Wayne lideran una redada en una presunta casa franca del Cartel de Sonora, donde descubren docenas de cadáveres en descomposición y una trampa explosiva que mata a dos agentes de policía.

El equipo, que incluye a operadores del SFOD-D, alguaciles adjuntos de los Estados Unidos y personal de la CIA, viajan a Ciudad Juárez, México, para extraditar al hermano y secuaz de Manuel Díaz, Guillermo Díaz.

Kate y Reggie quieren usar sus hallazgos de la redada para montar un caso legal contra Díaz, pero se les ordena retirarse para no poner en peligro la operación.

Después de que Alejandro tortura a Ted y Matt amenaza con encarcelarlo y lastimar a su familia, Ted revela los nombres de otros oficiales que también trabajan para Díaz.

Matt verifica además que la participación de Kate y Reggie es simplemente una necesidad técnica, ya que operar con el FBI otorga a la CIA cobertura legal para operar en suelo estadounidense.

Kate luego se enfrenta con enojo a Matt, quien después de someterla, finalmente explica que la operación es parte de un plan definitivo para eliminar toda la competencia de los cárteles, lo que resultará en un solo cártel que Estados Unidos podrá controlar fácilmente.

Al día siguiente, Alejandro aparece en el apartamento de Kate y la obliga a punta de pistola a firmar una declaración, confirmando que toda la operación fue legal.

Tras firmar, Alejandro le sugiere irse de ese lugar y mudarse a un pueblo pequeño ya que esa zona ahora es "tierra de lobos".

En el sitio web Metacritic, la película tiene una puntuación de 81 sobre 100 basado en 41 críticas, indicando «aclamación universal».