Tuvo papeles secundarios en la película de acción Never Back Down (2008) y la comedia Pineapple Express (2008).

Heard estuvo casada con el actor Johnny Depp de 2015 a 2016.

También demandó a los editores de The Sun por difamación relacionada en Inglaterra.

La demanda fue desechada y la actriz debe acatar el pago al actor.

[15]​[16]​ A la edad de 17 años, Heard ya no se sentía cómoda en el «Texas conservador y temeroso de Dios»[15]​ y abandonó su escuela secundaria católica para seguir una carrera como actriz en Los Ángeles.

Hizo su debut cinematográfico en un papel menor en el drama deportivo Friday Night Lights (2004), seguido de breves papeles secundarios en películas como Drop Dead Sexy (2005), North Country (2005), Side FX (2005), Price to Pay (2006), Alpha Dog (2006) y Spin (2007), y un lugar como estrella invitada en un episodio del procedimiento policial Criminal Minds.

[28]​ Al año siguiente, Heard protagonizó The Joneses (2009) junto a David Duchovny y Demi Moore; Variety escribió que Heard «se roba el show» de Moore.

La película no fue un éxito comercial,[40]​[41]​ y recibió críticas mixtas,[42]​[43]​ con la parte de Heard considerada subdesarrollada.

Aunque las críticas de la película fueron en general mixtas a negativas, la actuación de Heard fue calificada como «la más definitiva hasta la fecha» por Los Angeles Times[49]​ y «psicológicamente interesante» por The Washington Post.

En 2015, Heard tuvo un papel secundario destacado en la comedia dramática, Magic Mike XXL, interpretando el interés amoroso del protagonista de la película, Channing Tatum.

[52]​ Heard también tuvo un pequeño papel secundario en el drama de época de Tom Hooper, The Danish Girl (2015),[53]​[54]​ y un papel protagónico junto a James Franco y Ed Harris en el thriller criminal independiente The Adderall Diaries (2015).

Aunque las críticas para este último fueron en general negativas, Indiewire afirmó que aunque Heard estaba «mal interpretada», «muestra mucho potencial y ha tenido éxito en un intento por ser tomada más en serio».

[55]​ Su cuarto papel en 2015 fue junto a Christopher Walken en la película de televisión One More Time, que se emitió en Starz.

[56]​ Los Angeles Times calificó su actuación de «excelente» y The Film Stage declaró que Heard hizo un «trabajo admirable».

[67]​[68]​[69]​[70]​ Heard fue nominada para el premio Golden Raspberry a la peor actriz por la película.

Ella repitió el papel al año siguiente en Aquaman (2018), que coprotagonizó Jason Momoa, Nicole Kidman y Willem Dafoe y marcó el primer papel importante de Heard en una película de estudio.

[75]​ El mismo año, Heard fue nombrado embajador mundial del gigante de los cosméticos L'Oréal Paris.

[15]​ En 2019, Heard tuvo papeles secundarios en los dramas independientes Her Smell, junto a Elisabeth Moss, y Gully.

[76]​[77]​ Su único proyecto lanzado en 2020 fue la miniserie posapocalíptica The Stand, basada en la novela homónima de Stephen King.

[82]​ En 2012, Heard colaboró con Amnistía Internacional en una campaña bilingüe para concienciar sobre la política de inmigración estadounidense en la frontera entre México y Estados Unidos.

[92]​[93]​ Al año siguiente, en 2019, la incluyeron igualmente en su lista de donantes del ejercicio 2018.

[91]​[95]​ En respuesta a esta afirmación, el abogado de Heard declaró que ésta tiene intención de «cumplir finalmente su promesa» en su totalidad, pero que «se ha visto retrasada en ese objetivo porque el señor Depp interpuso una demanda contra ella y, en consecuencia, se ha visto obligada a gastar millones de dólares».

[89]​[107]​ Amber declaró ser bisexual en 2010, en el evento del 25 aniversario de GLAAD.

Ninguna de las partes ha hecho acusaciones falsas para obtener ganancias financieras.

[137]​ En 2021, el equipo legal de Heard afirmó que ella se había «retrasado en ese objetivo porque el Sr.Depp presentó una demanda en su contra y, en consecuencia, se ha visto obligada a gastar millones de dólares defendiendo las supuestas falsas acusaciones del Sr. Depp en su contra».

[5]​[6]​ Heard fue un testigo clave para NGN durante el juicio altamente publicitado en julio de 2020.

[143]​ Su equipo legal también publicó datos de que la misma Heard había cometido abusos contra Depp.