La película es protagonizada por Branagh como Hércules Poirot, junto a Tom Bateman, Penélope Cruz, Willem Dafoe, Judi Dench, Johnny Depp, Josh Gad, Derek Jacobi, Leslie Odom, Jr., Michelle Pfeiffer, y Daisy Ridley.

[8]​[9]​ En 1934, el famoso detective belga Hércules Poirot (Kenneth Branagh) resuelve un robo en la iglesia del Santo Sepulcro en Jerusalén.

El obsesivo-compulsivo detective, que busca el equilibrio en la vida y considera que su habilidad para resolver casos solo con ver una mentira en medio de la verdad es una maldición, quiere descansar en Estambul, pero debe regresar a Londres para otro caso.

Esa noche, Poirot escucha ruidos extraños provenientes del compartimento de Ratchett, y luego ve a alguien con un kimono rojo corriendo por el pasillo.

Mientras entrevista a la institutriz Mary Debenham (Daisy Ridley), el doctor John Arbuthnot (Leslie Odom Jr.)

Poirot se enfrenta a los sospechosos fuera del tren, ofreciendo dos teorías sobre cómo murió Cassetti.

La segunda es más compleja: con cada sospechoso conectado a los Armstrong, Susanne o su juicio de alguna manera, todos tenían un motivo contra Cassetti.

Hubbard confirma lo último, admitiendo que ella planeó el asesinato y había reclutado a todos para ayudarla.

Los demás pasajeros y el conductor, Pierre Michel (Marwan Kenzari), quién era hermano de Susanne, se turnaron para apuñalar a Cassetti.

Presenta la teoría del asesino solitario a la policía Yugoslava y la aceptan, permitiendo que los demás se vayan en el tren, antes de abandonar el tren, Poirot les desea que encuentren la paz interior con sus acciones sin importar sus razones.

Mientras desembarca, un mensajero del ejército británico le pide que investigue una muerte en el Nilo.

[16]​ El 29 de septiembre, Johnny Depp, Michelle Pfeiffer, Daisy Ridley, Judi Dench, Michael Peña, Derek Jacobi y Lucy Boynton se unieron al reparto.

[20]​ El 11 de noviembre, Penélope Cruz se incorporó al reparto en un papel no especificado.

[12]​ En mayo de 2017, Branagh también mostró interés en realizar futuras entregas si la película resultase exitosa.